Modulation of cellular immune responses by bacterial products. Implications for Crohn's disease

Ph.d.-afhandlingen udgår fra Medicinsk Hepato-gastroenterologisk Afdeling V, Århus Universitetshospital. Forsøgene er udført i afdelingens forskningslaboratorium, på Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi, Aarhus Universitet, og på Institut für Klinische Molekularbiologie ved Christian-Albrechts-Universität i Kiel, Tyskland.

Ved Crohns sygdom (CD) ses en overreaktion blandt tarmens CD4-lymfocytter. Proteinet NOD2, der genkender bakterielle komponenter, er genetisk ændret hos en del af patienterne. Helbredsfremmende bakterier - probiotika - har været foreslået som behandling af CD.

Vi undersøgte tarmderiverede CD4-lymfocytter og fandt, at CD-patienters CD4-lymfocytter producererde mindre af det regulerende cytokin interleukin (IL)-10 og mere interferon (IFN)-γ end CD4-lymfocytter fra raske. Probiotika ændrede ikke denne balance hos CD-patienter, mens dette var tilfældet hos raske. Dernæst undersøgte vi funktionen af NOD2 i CD4-lymfocytter hos raske. Vi fandt, at proteinet reguleres af tumor necrosis factor (TNF)-α , og at proteinets ligand, muramyl dipeptid (MDP), inducerede cytokinproduktion og proliferation i CD4-lymfocytter. Til sidst undersøgte vi reaktionen på MDP og andre bakterielle produkter i celler fra CD-patienter med eller uden NOD2-mutation. Vi fandt, at CD-patienter med NOD2-mutation havde nedsat reaktion på en række bakterielle produkter.

Konklusionen er, at CD er forbundet med en ændret funktion af tarmens CD4-lymfocytter, og at denne dysfunktion ikke ændres af probiotika. Proteinet NOD2 har en selvstændig funktion i CD4-lymfocytter, hvilket kan påvirke responset på bakterielle produkter. Fundet af nedsat cytokinproduktion hos CD-patienter med NOD2-mutation bekræfter, at NOD2-mutation ved CD er forbundet med tab af immunologisk funktion.