Akademisk afhandling
Modulation of transmembrane receptor function by sortilin - involvement in helical type-1 cytokine signalling
21. aug. 2009
2 min.
Ph.d.-afhandlingen udgår fra MIND-center, Institut for Medicinsk Biokemi, Aarhus Universitet.
Sortilin tilhører den mammale familie af neuronale Vps10p-domænereceptorer, der også omfatter sorLA og sorCS1-3. Det er en multifunktionel receptor, der især binder neuropeptider og neurotrofiske faktorer, og indgår i intracellulær sortering og proteintransport samt transmembranal signalering. Således binder og sorterer sortilin både neuropeptider og neurotrofiner af nerve growth factor (NGF)-familien og interagerer samtidig med deres respektive receptorer, hvorved disse liganders signalering fremmes.
Ciliær neurotrofisk faktor (CNTF) tilhører familien af heliske type-1-cytokiner, der også omfatter cytokiner såsom interleukin-6 og leukæmisk inhibitorisk faktor (LIF). CNTF bidrager bl.a. til den postnatale overlevelse og funktionelle integritet af mange forskellige neurale celler herunder sensoriske neuroner og motorneuroner. Den binder primært sin »egen« receptor-CNTF receptor-α , og sammen interagerer de to efterfølgende med receptorerne gp130 og LIF receptor-β (LIFRβ ), hvorved der dannes et signaleringskompleks.
Vi har undersøgt samspillet mellem sortilin og CNTF samt en række beslægtede heliske type-1-cytokiner med særligt fokus på binding, endocytose og signalering. Vores resultater viser, at heliske type-1-cytokiner udgør en hel ny familie af ligander til sortilin. Undersøgelsen viser, at sortilin effektivt medierer cellulær optagelse og fjernelse af CNTF fra vævene. Nok så interessant er det, at sortilin desuden fungerer som en assisterende receptor til det veletableret gp130/LIFRβ -signaleringskompleks. Således fremmer sortilin signaleringen af CNTF og de relaterede cytokiner, der bruger gp130/LIFRβ -komplekset, og øger derved cellers overlevelse og deling.
Disse fund tyder på, at sortilin generelt forstærker cytokinsignaleringen og muligvis implicerer sortilin i fysiologisk processor, hvor heliske type-1 cytokiner spiller afgørende roller.