Molecular Cell Pathology of Autosomal Dominant Familial Neurohypophyseal Diabetes Insipidus

Ph.d.-afhandlingen er baseret på studier udført ved Pædiatrisk Forskningslaboratorium, Skejby Sygehus i samarbejde med Molekylær Medicinsk Forskningsenhed, Skejby Sygehus og Institut for Human Genetik, Aarhus Universitet.

Autosomal dominant familiær neurogen diabetes insipidus (adFNDI) skyldes mutationer i genet, der koder for arginin-vasopressin (AVP)-prohormonet. Det vides imidlertid ikke, hvorledes mutationer i kun den ene allel af AVP-genet kan resultere i, den for sygdommen så karakteristiske, AVP-mangel.

For at undersøge de molekylære processer, der ligger til grund for udviklingen af adFNDI, foretog vi genetisk analyse af medlemmer af femten familier med adFNDI og undersøgte effekten af mutationer i AVP-genet på den cellulære håndtering af AVP-prohormonet ved ekspression i neuronale cellelinjer. Vi identificerede syv forskellige allerede kendte mutationer i ni af de undersøgte familier og nye unikke mutationer i hver af de resterende seks familier. Ved ekspressionsstudier viste vi, at kun mutationer associeret med adFNDI og ikke arFNDI (autosomal recessiv FNDI) resulterer i reduceret processering og sekretion af AVP-prohormonet, sandsynligvis på grund af tilbageholdelse i det endoplasmatiske reticulum (ER).

Ph.d.-afhandlingen har dermed bidraget til at afklare mutationsspektret ved adFNDI. Endvidere støtter dens resultater hypotesen, at adFNDI-mutationer fører til produktion af et mutant AVP-prohormon, der ikke folder og/eller dimeriserer i ER, og som derfor tilbageholdes af proteinkvalitetskontrollen. Der er dog stadig mange vigtige aspekter ved sygdommens patogenese, som endnu ikke er belyst, herunder hvorvidt akkumulering af mutant protein i ER har en toksisk effekt på den AVP-producerende celle.