Molecular genetic characterisation of multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency (MADD)

Ph.d.-afhandlingen er baseret på et studie udført på Molekylær Medicinsk Forskningsenhed, Skejby Sygehus, i samarbejde med Metabolisk Laboratorium, H:S Rigshospitalet, og Sheffield Children's Hospital, Storbritannien.

MADD er en arvelig stofskiftesygdom, der opstår som følge af mutationer i ETF/ETFDH-generne. ETF/ETFDH- generne er ansvarlige for dannelsen af to enzymer (ETF og ETFQO), der spiller en central rolle i cellens nedbrydning af fede syrer og forgrenede aminosyrer.

Med henblik på at undersøge den molekylærgenetiske baggrund for den store variation i det kliniske billede, som ses hos patienter, der lider af MADD, har vi undersøgt sammenhængen mellem ETF/ETFDH-mutationstyper og klinisk udtryk i patienter med MADD.

Vi har udredt strukturerne for ETF/ETFDH-generne og har opsat metoder til molekylærgenetisk karakterisering af patienter med MADD. I de 30 patienter, som vi har undersøgt, har vi identificeret 40 forskellige mutationer og vist, at der er en klar sammenhæng mellem mutationernes art og sygdomsudtrykket, således at patienter med alvorlige mutationer får alvorlig sygdom, mens patienter med mildere mutationer får et mildere sygdomsforløb. Hos patienter med mildere sygdom synes sygdomsudtrykket dog ikke alene at være bestemt af alvorligheden af mutationerne i ETF/ETFDH-generne, idet præliminære cellestudier viser, at ikkegenetisk betingede faktorer som temperatur kan påvirke enzymaktiviteten og dermed sygdomsudtrykket.

Den opnåede viden har stor betydning for den generelle forståelse af sygdommens molekylærbiologi, men har ligeledes dannet basis for bedre diagnostik (f.eks. DNA-baseret fosterdiagnostik) og rådgivning af familier med MADD.