Skip to main content

Molecular mechanisms of lymphomagenesis

Læge Kirsten Grønbæk: Forf.s adresse: Cancergenetisk Laboratorium, Institut for Biologisk Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse, Strandboulevarden 49, DK-2100 København Ø. E-mail: kig@cancer.dk Forsvaret finder sted den 4. marts 2005 kl. 14.00, Auditorium A, Teilum-bygningen, Frederik V's vej 11, København. Opponenter: Arne Svejgaard og Stephen Hamilton Dutoit.

31. okt. 2005
2 min.

Doktordisputatsen består af otte originalarbejder og en sammenfattende oversigt. Disputatsen udgår fra Cancergenetisk Laboratorium, Kræftens Bekæmpelse, og de Patologiske Institutter på H:S Rigshospitalet og Amtssygehuset i Herlev.

De seneste årtier har der været en markant stigning i forekomsten af non-Hodgkin lymfom (NHL), og da mere end halvdelen af patienterne fortsat ikke helbredes, er der behov for udvikling af nye behandlingsmetoder. En forudsætning herfor er en indgående forståelse af de biologiske mekanismer, der ligger til grund for udviklingen af NHL. Hovedformålet med dette studie var at identificere molekylære defekter ved NHL og deres mulige betydning for sygdommens patogenese og prognose.

Ved at undersøge en række gener involveret i programmeret celledød (apoptose) fandt vi, at molekyler, som var placeret ved initieringen af den apoptotiske kaskade (fx Fas), ofte var forandrede i NHL, mens komponenter længere nede i signalvejen sjældent var. En stor del af de Fas-muterede lymfomer var associeret med ekstranodale lymfom-manifestationer og autoimmun sygdom. Da Fas er involveret i fjernelsen af autoreaktive lymfocytter, foreslår vi, at Fas -muterede lymfocytter kan give anledning til en præmalign autoimmun læsion, som ved successiv ophobning af genetiske defekter kan transformeres til et malignt lymfom.

Et nøglepunkt i reguleringen af cellevækst er overgangen fra G1- til S-fase i cellecyklus, idet passage af dette punkt irreversibelt fører til celledeling. Vi fandt, at samtidig ødelæggelse af to tumorsuppressor-signalveje, som begge regulerer overgangen fra G1- til S-fase, p16INK4A og ARF-TP53 , er forbundet med en særdeles dårlig prognose, mens ødelæggelse af de enkelte signalveje hver for sig ikke er.

For at bevare genomet intakt har cellen en række overvågningsmekanismer, som kontrollerer, om der opstår mutationer i generne. ATM -molekylet har sådan en overvågningsfunktion, idet det registrerer brud på dobbeltstrenget DNA og beskytter cellen mod at replikere det defekte DNA. Vi fandt, at somatiske ATM-mutationer i NHL ofte var associeret med defekter i ARF-TP53 -signalvejen. Vi fandt det ligeledes sandsynligt, at visse nedarvede varianter af ATM kan prædisponere til NHL.

Vore studier tyder på, at undersøgelse af relativt få essentielle molekylære signalveje kan forbedre klassifikation og prognosticering af maligne lymfomer. I de fleste tilfælde findes der ingen simple molekylære markører, som kan skelne mellem klinisk forskellige lymfomundertyper. En sådan differentiering kræver typisk en integreret vurdering af flere forskellige molekylære signalveje. Der er håb om, at den større forståelse af de molekylære mekanismer ved NHL kan føre til udvikling af nye effektive farmaka, som retter sig mod de molekylære læsioner, der er specifikke for lymfomcellerne.