Akademisk afhandling
Molecular pathogenesis of SCAD insufficiency - the involvement of cellular and/or genetic susceptibility factors
8. jun. 2007
2 min.
Denne ph.d.-afhandling udgår fra Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Aarhus Universitet.
Afhandlingen sigter mod at udrede de molekylære sygdomsmekanismer ved kortkædet acyl-CoA-dehydrogenase (SCAD)-mangel, en mitokondriel fedtsyreoxidationsdefekt associeret med alvorlige neurologiske symptomer. Nedsat SCAD-aktivitet giver forhøjet urinudskillelse af ethylmalonsyre (EMA), hvilket observeres hos 100-200 metabolisk undersøgte danske børn årligt. Det er således af stor relevans at udrede mekanismerne, der forårsager EMA-forhøjelse. SCAD-genanalyser i mere end 300 EMA-patienter har identificeret ca. 70 variationer, heraf to hyppige, 511C > T og 625G > A, der sammen med hidtil ukendte faktorer medvirker til sygdom.
Vi har undersøgt in vitro-syntetiserede SCAD-variantproteiner i isolerede mitokondrier og vist, at SCAD-gen-variationer påvirker proteinfoldningen, resultererende i øget nedbrydning/ophobning af misfoldede SCAD-proteiner. Misfoldningen forværredes ved høj temperatur, hvilket indikerer, at de cellulære betingelser har stor betydning. Vi har også undersøgt fibroblaster fra alvorligt syge EMA-patienter homozygote for 625G> A og påvist nedsat SCAD-aktivitet i nogle af cellerne. Andre celler udviste normal aktivitet, og eksogene stressorer er således nødvendige for SCAD-dysfunktion i disse celler.
Vi konkluderer, at SCAD-mangel er en konformationssygdom af multifaktoriel ætiologi, og at såvel SCAD-misfoldning som EMA/smørsyre-ophobning kan bidrage til neurotoksicitet via mitokondriel dysfunktion og oxidativ stress. Fremtidige studier bør rettes imod en identifikation af de genetiske/cellulære/miljømæssige faktorer, som prædisponerer for og/eller forværrer den kliniske fænotype i mange patienter med SCAD-mangel.