Skip to main content

Molekylær billeddannelse med positronemissionstomografi og single photon emission computer tomography

Professor Andreas Kjær H:S Rigshospitalet, Klinik for Klinisk Fysiologi, Nuklearmedicin & PET, og Københavns Universitet, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Cluster for Molecular Imaging,

28. nov. 2005
8 min.


Molekylær billeddannelse muliggør noninvasive in vivo-studier på cellulært og molekylært niveau af fysiologiske og patologiske processer. Ved molekylær billeddannelse anvender man metodikker fra nuklearmedicin, optisk billeddannelse og magnetisk resonans. En række forhold og udviklingstendenser gør imidlertid de nuklearmedicinske metoder særlig velegnede til molekylær billeddannelse, hvilket er årsagen til, at deres anvendelse inden for feltet er i kraftig udvikling. I denne artikel vil status og perspektiver for anvendelse af de nuklearmedicinske metoder inden for molekylær billeddannelse blive gennemgået.

Single photon emission computer tomography og positronemissionstomografi

Nuklearmedicinsk billeddannelse kan opdeles i teknikker, der benytter sig af radioaktive isotoper, der udsender gammastråling og teknikker, der benytter sig af radioaktive isotoper, der udsender positroner.

Hyppigt anvendte isotoper, der udsender gammastråling egnet til billeddannelse er f.eks. 99m Tc, 111 In og 123 I. Disse isotoper kobles til en række biomolekyler, hvorved disses fordeling kan påvises vha. et gammakamera. Når der fremstilles tredimensionale billeder vha. tomografisk teknik kaldes dette single photon emission computer tomography eller blot SPECT. Forskellige isotoper udsender gammastråling med forskellige energier, hvilket kan udnyttes til at adskille dem billedmæssigt. Det vil sige, det er muligt at mærke flere stoffer med hver deres isotop og efterfølgende samtidig optage billeder af fordelingen af hvert af stofferne. De hyppigst benyttede isotoper har halveringstider på timer til dage og fremstilles enten lokalt vha. en såkaldt generator eller leveres fra eksterne leverandører.

Eksempler på nuklearmedicinsk hyppigt anvendte isotoper, der udsender positroner er 18 F, 11 C, 15 O, 13 N og 124 I. Disse isotoper indbygges også i biomolekyler, hvis skæbne og fordeling kan følges og påvises vha. af en positronemissionstomografi (PET)-skanner. Når der udsendes en positron neutraliseres denne straks af en elektron (annilihation), og der udsendes to modsatrettede fotoner (180 °). Det er disse samtidig udsendte fotoner, som en PET-skanner detekterer. Ved PET er det ikke muligt at adskille forskellige isotoper, da den udsendte stråling har samme energi. De hyppigst anvendte isotoper har halveringstider på få minutter til timer, hvilket oftest nødvendiggør, at de fremstilles lokalt, hvilket kræver en cyklotron.

Principielt kan alle biomolekyler mærkes med radioaktive isotoper velegnet til billeddannelse, så typisk vil udgangspunktet i molekylær billeddannelse være at identificere den proces, der skal påvises og et dertil egnet biomolekyle. Dette biomolekyle skal så efterfølgende mærkes med en radioaktiv isotop, der er velegnet til billeddannelse. Det er væsentligt at understrege, at mængden af biomolekyle, der skal mærkes, er meget lille, og derfor er risikoen for bivirkninger ikke noget problem i praksis.






Det medicinske paradigmeskift og molekylær billeddannelse

Udviklingen i retning af individualiseret, skræddersyet behandling, det såkaldte medicinske paradigmeskift, har medført et behov for at kunne diagnosticere på cellulært og molekylært niveau. En række af de metoder, som anvendes inden for molekylærbiologien i dag, er dog kun anvendelige til laboratoriemæssigt in vitro-brug og altså ikke i det intakte levende væsen. Det er her den molekylære billeddannelse har sin betydning, idet metoderne sigter mod anvendelse i levende, intakte dyr eller mennesker. Metoderne kan i dag anvendes til påvisning af så mangeartede processer som organfunktioner, metabolisme, apoptose, cellulær trafik og differentiering, mængde af receptorer og genekspression. Eksempler på nogle sporstoffer, der anvendes, og de processer, de påviser, er anført i Tabel 1 .

Gen- og stamcelleterapi

Indførelse af genterapi ved udvalgte sygdomme har medført et behov for at kunne følge effekten af behandlingen. Ved hjælp af reportergenteknik er det muligt at indsætte et såkaldt reportergen i relation til det terapeutiske gen, således at det terapeutiske gen og reportergenet udtrykkes samtidig. Det terapeutiske gen kunne f.eks. kode for vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF), der medfører karnydannelse og bl.a. benyttes til patienter med svær iskæmisk hjertesygdom. Reportergenet kunne f.eks. være genet for herpes simplex virus type 1-thymidinkinase (HSV1-tk) [1]. For at påvise, hvor HSV1-tk udtrykkes/dannes, benyttes en såkaldt reporterprobe, der er et stof, som er radioaktivt mærket og optages i celler, hvor det forforyleres af HSV1-tk, hvorefter det ikke længere kan forlade cellen (Figur 1 ). På denne måde ophobes det radioaktivt mærkede stof i celler, der udtrykker HSV1-tk og VEGF. Man har således et system, hvormed man kan kontrollere, om og hvor det terapeutiske gen udtrykkes. Undersøgelsen kan gentages evt. efter indgift af en ny dosis radioaktivt mærket probe [2].

Et andet og lovende reportergenprincip inden for nuklearmedicinsk billeddannelse er brug af genet, der koder for den membranbundne natriumjodidsymporter (NIS) [3]. Når denne udtrykkes, optages jodid i cellerne, hvilket betyder, at reporterproben i dette tilfælde blot kan være jod. Radioaktivt jod eksisterer både til billeddannelse vha. SPECT (f.eks. 123 I) og til billeddannelse vha. PET (f.eks. 124 I), idet førstnævnte udsender gammastråling og sidstnævnte positroner.

Forsøg med mærkning af stamceller med hhv 111 In og 18 F-FDG mhp. at kunne følge stamcellerne synes ligeledes at være lovende [4].

Apoptose

Specifikke markører for programmeret celledød - apoptose - er også tilgængelige til brug for nuklearmedicinsk billeddannelse [5]. Ved anvendelse af disse kan man allerede i den akutte fase ved et myokardieinfarkt afgrænse det apoptotiske område og dermed forudsige, hvor stort et område der vil gå til grunde. Dette kan formentlig på længere sigt støtte valg af terapeutisk str ategi. Også til påvisning af afstødningsreaktioner efter hjertetransplantation synes billeddiagnostiske apoptosemarkører at kunne anvendes. Apoptosemarkører som Annexin V mærket med 99m Tc har også relevans i onkologisk sammenhæng og kan måske benyttes i risikostratificering ved aterosklerose, idet der synes at være sammenhæng med stabiliteten af plaques og apoptose.

Tidlig diagnostik og monitorering af terapi

Baseret på forskning i forskellige sygdommes patofysiologi er der identificeret en række specifikke biomarkører på såvel gen som proteinniveau. Disse kan identificeres vha. radioaktivt mærkede ligander, der binder sig til biomarkørerne. Eksempelvis udtrykker tumorceller visse cancerspecifikke egenskaber (f.eks. receptorer), der kan bruges som mål for billeddannelse. På længere sigt vil en påvisning af endogen genekspression også kunne benyttes til in vivo-påvisning af aktive sygdomsprocesser. Ved gentagne undersøgelser kan man endvidere følge respons på behandling ved f.eks. kræftsygdomme. Den i dag hyppigt benyttede PET-undersøgelse for cancer er baseret på øget glykolytisk aktivitet og opregulerede glukosetransportører i cancerceller og dermed øget optag af glukoseanlogen FDG. Metoden er relativ uspecifik og vil formentlig efterhånden blive afløst af mere specifikke billeddiagnostiske metoder for de enkelte kræftformer.

Lokal stråleterapi

Når en tumor er påvist vha. en specifik ligand, der er mærket radioaktivt mhp. billeddannelse, kan denne påvisning efterfølgende danne udgangspunkt for lokal stråleterapi. Liganden mærkes i så fald efterfølgende med en radioaktiv isotop, der udsender kortrækkende og skadelig alfa- eller beta-stråling, hvorved tumor og metastaser bliver lokalt strålebehandlet uden nævneværdig stråling til andre organer. Dette princip benyttes allerede i dag ved visse neuroendokrine tumorer, der kan påvises på baggrund af deres overfladereceptorer, når ligander for disse mærkes med f.eks. gammaemittere (Figur 2 ).

De receptorspecifikke stoffer mærkes så efterfølgende med betaemittere og indgives mhp. lokal stråleterapi: et eksempel på dette princip er diagnostik vha. 111 In-Octreotidskintigrafi baseret på tumorernes overekspression af somatostatinreceptorer og behandling med f.eks. 90 Y og 177 Lu, der udsender betastråling, bundet til stoffer med affinitet for somatostatinreceptorer [6]. Princippet kan også anvendes med isotoper bundet til monoklonale antistoffer. I øjeblikket foregår der forsøg med dette i behandling af ovariecancer (211 At) [7] og visse lymfomer (131 I) [8].

Billedfusion

I dag kombineres de nukleamedicinske metoder til molekylær billeddannelse oftest med morfologiske billedmodaliteter som computertomografi og magnetisk resonans-skanning. Fremover vil man herudover også i stigende grad se multimodalitetsmolekylær billleddannelse, hvor f.eks. nuklearmedicinsk og optisk billeddannelse kombineres. Således er kombinerede reportergener til dette allerede benyttet eksperimentelt [9].



Udvikling af lægemidler

Ved udvikling af lægemidler har molekylær billeddannelse også væsentlig betydning [10]. Ved hjælp af især PET-teknologi kan man kvantificere optagelse og fordeling af nye potentielle lægemidler. Man kan fastlægge effektive doser baseret på antallet af receptorer og lægemiddelkoncentrationen. Der er ingen tvivl om, at molekylær billeddannende teknikker vil accelerere og billiggøre disse faser af lægemiddeludviklingen.


Konklusion og perspektiver

Molekylær billeddannelse åbner mulighed for at studere normale og patologiske mekanismer ikkeinvasivt hos mennesker og dyr. Med adgang til disse teknikker kan de molekylærbiologiske landvindinger nu benyttes til tidlig diagnostik og en nøjere karakterisering af sygdomme, således at disse kan behandles mere målrettet og individualiseret. Også udvikling af lægemidler kan accelereres og billiggøres gennem brug af molekylær billeddannelse. Blandt de mange forskellige teknikker inden for molekylær billeddannelse har de nuklearmedicinske teknikker det største potentiale for translationel anvendelse, idet de kan benyttes til både dyr og mennesker. For at udnytte dette potentiale fuldt ud, bør der være adgang til dyreeksperimentelle faciliteter i tæt relation til de kliniske faciliteter inden for nuklearmedicinen, og det er da også en tendens, man ser ved en række førende centre inden for molekylær billeddannelse med nuklearmedicinsk metodik.


Andreas Kjær, KF-4011, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: kjaer@mfi.ku.dk

Antaget: 16. marts 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet





Summary

Summary Molecular imaging with PET and SPECT: status and perspectives Ugeskr Læger 2005;167(48):4549-4552 Molecular imaging allows for the study of molecular and cellular events in the living intact organism. The nuclear medicine methodologies of PET and SPECT possess several advantages which make them especially suited for molecular imaging. In particular, the possibility of a quick transfer of methods developed in animals to patients (translational research) is a significant strength. This status article briefly discusses the newest applications and their importance and perspective in relation to the shift in paradigm in medicine towards more individualized treatment.

Referencer

  1. Gambhir SS, Barrio JR, Phelps ME et al. Imaging adenoviral-directed reporter gene expression in living animals with positron emission tomography. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:2333-8.
  2. Avril N, Bengel FM. Defining the success of cardiac gene therapy: how can nuclear imaging contribute? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:757-71.
  3. Dadachova E, Carrasco N. The Na/I symporter (NIS): imaging and therapeutic applications. Semin Nucl Med 2004;34:23-31.
  4. Brenner W, Aicher A, Eckey T et al. 111In-labeled CD34+ hematopoietic progenitor cells in a rat myocardial infarction model. J Nucl Med 2004;45:512-8.
  5. Blankenberg F, Mari C, Strauss HW. Imaging cell death in vivo. Q J Nucl Med 2003;47:337-48.
  6. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Valkema R et al. Peptide receptor radionuclide therapy. Ann N Y Acad Sci 2004;1014:234-45.
  7. Andersson H, Elgqvist J, Horvath G et al. Astatine-211-labeled antibodies for treatment of disseminated ovarian cancer: an overview of results in an ovarian tumor model. Clin Cancer Res 2003;9(10 Pt 2):3914S-21S.
  8. Vose JM. Bexxar: novel radioimmunotherapy for the treatment of low-grade and transformed low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Oncologist 2004;9:160-72.
  9. Ray P, De A, Min JJ et al. Imaging tri-fusion multimodality reporter gene expression in living subjects. Cancer Res 2004;64:1323-30.
  10. Maclean D, Northrop JP, Padgett HC et al. Drugs and probes: the symbiotic relationship between pharmaceutical discovery and imaging science. Mol Imaging Biol 2003;5:304-11.