Når alderdommen rammer immunsystemet

Med alderen forandres immunsystemets fænotype (immunosenescence). Dette sættes ofte i relation til en aldersassocieret stigning i incidensen af infektioner med bakterier som f.eks. Streptococcus pneumoniae og Escherichia coli samt mere komplicerede virusinfektioner hos ældre [1], hvor anatomiske og fysiologiske ændringer samt komorbiditet selvfølgelig også har stor indflydelse.

Immunfunktionen hos ældre har dog vist sig ikke kun at have betydning for infektionssygdomme. Ældres intercellulære kommunikation domineres således i stigende grad af inflammation, der har en central rolle i patogenesen af stort set alle aldersassocierede sygdomme og karakteristika.

Formålet med denne artikel er at beskrive alders-associerede forandringer i immunsystemet og diskutere deres betydning og de tilgrundliggende årsager.

ER ÆLDRE IMMUNDEFEKTE?

Ved udredning af immundefekter vil man ofte begynde med at udføre en leukocyt- og differentialtælling. Lymfocyttallet er lavere hos ældre end hos unge [2], hvilket skyldes, at ældre har et lavere totalt antal af T-celler [2, 3]. Disse omfatter såkaldte cytotoksiske T-celler, der udtrykker proteinet CD8 på deres overflade og hjælper-T-celler, der udtrykker overflademarkøren CD4. CD8+-celler har betydning for cellulærmedieret immunitet, herunder bekæmpelse af virusinfektioner, mens CD4+-celler har induktorfunktioner for andre af immunsystemets celler, og deres centrale betydning for immunfunktionen illustreres ved hiv-infektion, hvor de inficeres. Da antallet af CD8+-celler er mere påvirket end antallet af CD4+-celler, medfører det en skæv CD4/CD8-ratio. Ældres T-lymfocytter har endvidere en fænotype, der er karakteriseret ved få såkaldte naive/virgin-celler, der migrerer fra de primære til de sekundære lymfoide organer, og flere memory-T-celler, som er generet efter et første møde med et antigen, og efterfølgende persisterer længe for at udgøre en kilde til hurtig og effektiv bekæmpelse ved fornyet eksposition. Memory-T-celler har i forhold til naive celler et reduceret proliferativt potentiale. CD4+-celler hos ældre har også en ændret cytokinprofil, og dermed er der en ændret regulering af immunresponset, og hos ældre er der endvidere et stærkt begrænset T-celle-receptorrepertoire blandt de tilbageværende CD8+-celler [3]. Tidligere infektioner samt latente og kroniske infektioner menes at være hovedårsag til det reducerede immunologiske repertoire hos ældre, og i denne sammenhæng har der især været fokus på Cytomegalovirus som årsag til kronisk aktivering, der medfører en accelereret aldring af de CD8+-lymfocytter [3, 4]. Forenklet betyder det, at sammensætningen og kvaliteten af ældres T-celler afspejler tidligere og/eller latente infektioner med begrænset evne til at reagere på nye antigener.

Bevaret lymfocytproliferation og NK-celle-funktion samt uændret CD4/CD8-celleratio og Cytomegalovirusseronegativitet har været associeret med såkaldt »sund« aldring, mens det modsatte er associeret med morbiditet og mortalitet [5], men hvordan denne risikoprofil medfører øget dødelighed er ikke nærmere beskrevet. Karakteristiske forandringer i det perifere immunsystem hos ældre er opsummeret i Tabel 1. Koncentrationen af B-lymfocytter påvirkes i mindre grad, men den reducerede hjælp/styring fra de senile CD4-positive celler medvirker formentlig til et reduceret antistofrespons, der omfatter lavere titer, kortere immunitet og lavere antistofaffinitet ved vaccination mod f.eks. influenza samt øget forekomst af autoantistoffer [4].

Lymfocytter omfatter også natural killer (NK)-celler, som er en del af det medfødte immunsystem med aktivitet i cellulær medieret immunitet. Ældre har ofte et øget antal af disse celler, men den cytotoksiske aktivitet pr. celle er reduceret [3].

HVORFOR ÆLDES VORES ADAPTIVE IMMUNSYSTEM?

En lang række cellulære og molekylære faktorer, hvoraf nogle er immunspecifikke, mens andre udgør mere generelle kendetegn ved aldring, bidrager tilsammen til den ændrede fænotype og funktionen af det aldersvækkede adaptive immunsystem. Forståelsen af immunosenescence er i rivende udvikling, så det følgende skal ses som en kortfattet appetitvækker.

Genomisk instabilitet

DNA-skader medfører reparation eller celledød, og DNA-skader akkumuleres gennem livet i det perifere væv og stamcellerne [6]. En defekt DNA-reparation eller ustabilt DNA resulterer i immundefekt ved ataxia telangiectasia og accelererede aldringssyndromer som f.eks. Wernes syndrom, der resulterer i tidlig aldring med gråt hår, rynker, katarakt, arteriosklerose, lipodystrofi og cancer [7] eller Hutchinson-Gilford-progeria, hvor patienterne dør som følge af akut myokardieinfarkt eller apopleksi allerede i 13-årsalderen [8]. DNA-skade er mere udtalt i memory-T-celler end i naive T-celler [4].

Cellulær alderdom

Man beskrev allerede i 1961 med the Hayflick limit, at kulturer af fibroblastceller ikke er udødelige, men kun kan dele sig et begrænset antal gange. Det samme gælder for T-cellekulturer [9]. Herefter nås en tilstand af såkaldt replikativ senescence, hvor cellerne er metabolisk aktive, men ikke længere kan dele sig [9]. Cellekulturer fra ældre individer kan dele sig et færre antal gange end cellekulturer fra yngre. I dag ved vi, at den molekylære forklaring på dette fænomen hænger sammen med forkortelse af telomererne [7]. Disse er specialiserede DNA-strukturer, der er opbygget af repeterende basesekvenser og placeret i enden af lineære kromosomer [10, 11]. Telomerernes funktion er at stabilisere kromosomerne og at kompensere for det såkaldte end replication-problem. Dette består i, at hver gang en celle deler sig, replikeres begge DNA-strenge, men da DNA-polymerasen kun bevæger sig én vej (5’-3’), replikeres den terminale ende af den ene DNA-streng (3’-5’-strengen) ikke fuldt ud [7]. Somatiske celler har normalt ikke telomeraseaktivitet. Dette medfører et progressivt og kumuleret tab af telomerer, hvilket er korreleret med cellens tilbageværende proliferative potentiale [7]. For yderligere uddybelse af emnet henvises til tidligere artikler i Ugeskrift for Læger [12].

Forkortede telomerer er karakteristiske for ældres leukocytfænotype i forhold til unges [7]. Det har også vist sig, at livsstilsfaktorer som rygning, overvægt, vedvarende stress og kroniske infektioner som hiv er associeret med acceleret telomerforkortelse [7]. I et studium af ældre danske tvillingepar, hvor den ene tvilling døde i opfølgningsperioden, var forkortede telomerer i lymfocytterne associeret med øget mortalitet ved sammenligninger inden for hvert par [13]. Telomerlængder kan således opfattes som cellers biologiske ur, der kan blive en begrænsende faktor for proliferationsaktive leukocytter, eller telomerlængder kan sammenlignes med et klippekort til livet, hvor livsstilsfaktorer og kronisk sygdom koster ekstra klip.

Udmattede stamceller

Hæmatopoiese aftager med alderen, hvilket bidrager til reduceret produktion af adaptive immunceller og øget incidens af anæmi og myeloide maligniteter. Disse ændringer er associeret med akkumulering af DNA-skader og telomerforkortelse [11]. Intracellulære defekter, det hæmatopoietiske mikromiljø og aldersassocierede forandringer i de endokrinologiske systemer herunder kønshormoner. Væksthormon og insulin-like growth factor (IGF)-1 diskuteres også som mulige årsager.

Thymus

I thymus »uddannes« T-lymfocytterne af stromale celler for at undgå autoimmunitet. Thymus atrofierer og erstattes af fedtvæv allerede fra puberteten, hvor den har sin maksimale størrelse på ca. 35 g, mens den omkring 70-årsalderen kan veje ned til 5 g. Dette medfører et faldende output af naive T-celler, og et reduceret reservoir for diversitet i T-cellereceptorrepertoiret, der får betydning i den sidste del af livet [14]. Hormonelle forandringer i puberteten er formentlig væsentlige bagvedliggende faktorer. Væksthormon og IGF-1 anses generelt for at stimulere tymopoiesen og for at være antiapoptotiske samt stimulerende for produktionen af cytokiner i de stromale celler, mens steroider anses for at være toksiske for tymocytterne.

Livsstil, komorbiditet og inflammation

Kronisk sygdom og livsstilsfaktorer som stress, fedme og rygning slider formentlig på telomer-»klippekortet« [15] ved bl.a. at fungere som triggersignaler for aldersassocieret low-grade-inflammation eller såkaldt inflammaging, der medfører kronisk immunaktivering.

HVAD ER INFLAMMAGING?

Inflammation initieres af proinflammatoriske cytokiner og moduleres/kontrolleres af antiinflammatoriske cytokiner med henblik på at optimere kroppens respons på enhver form for vævsskade, der f.eks. kan være forårsaget af invaderende mikroorganismer og traumer [16].

Med stigende alder ses 2-4 folds stigninger i koncentrationen af cirkulerende pro- og antiinflammatoriske cytokiner og akutfaseproteiner som f.eks. C-reaktivt protein [17]. Disse stigninger er langt fra de koncentrationer, der observeres ved akutte infektioner. Alligevel er denne såkaldte low-grade-inflammation konsistent associeret med generel mortalitet samt mortalitet, der er associeret med hjerte-kar-sygdom, lungesygdom og cancer i ældrekohorter [18].

En lang række faktorer kan udløse low-grade-inflammation hos ældre, f.eks. patologiske processer, et dysfunktionelt immunsystem, der ikke kan bekæmpe infektioner effektivt, en ændret cytokinprofil i aldrende celler og et defekt autofagirespons [11]. Fedtvæv har især vist sig at være en vigtig kilde til low-grade-inflammation på grund af hypoksiinduceret fedtnekrose, der resulterer i infiltration af cytokinproducerende leukocytter, som producerer cytokiner/adipokiner herunder det proinflammatoriske cytokin tumornekrosefaktor (TNF)-alfa [19]. Blandt mange effekter har TNF-alfa vist sig at forårsage inflammationsinduceret insulinresistens [20] og er således et vigtigt link mellem fedme og type 2-diabetes [20]. TNF-alfa sammen med interleukin-1beta inducerer også endotelaktivering og dysfunktion, og aterosklerose opfattes i dag som en inflammatorisk sygdom, hvor immunsystemet indgår i alle faser af patogensen [21]. Blokade af TNF-systemet med biologiske lægemidler hos patienter med reumatoid artritis forbedrer samtidig disse patienters kardiovaskulære risikoprofil [22]. Systemisk low-grade-inflammation hos ældre er endvidere stærkt associeret med reduceret kognitiv funktion og Alzheimers sygdom [23]. Ældre plejehjemsbeboere, der havde haft akut inflammation pga. infektion eller et traume oplevede efterfølgende større fald i den kognitive funktion, end en rask kontrolgruppe gjorde [24], hvilket indikerer, at perifer inflammation accelererer neurodegeneration. Det er blevet foreslået, at inflammationsinduceret kronisk sygdom sent i alderdommen måske er prisen for at have et kraftigt proinflammatorisk respons, der er vigtigt for infektionsbekæmpelse tidligt i livet [25]. En ny brik i vores forståelse af det mulige samspil mellem aldersassocieret inflammation, stressresponset og aldring dukkede op for nylig, da data fra en musemodel viste, at gamle mus har øget inflammatorisk aktivitet i hypothalamus, og en inflammationsreguleret signaleringsvej i hypothalamus kan hæmme gonadotropinfrisættende hormon, hvilket medfører systemisk aldring i form af osteoporose, hudatrofi, nedsat neurogenese og sarkopeni [26].

KAN VI GIVE DET ALDRENDE IMMUNSYSTEM EN ANSIGTSLØFTNING?

På nuværende tidspunkt er vores mest veldokumenterede muligheder for at holde vores immunfunktion ungdommelig en strategi, der omfatter en sund livsstil med henblik på at undgå low-grade-inflammation og cellulær senescence. Fysisk aktivitet har således antiinflammatoriske effekter [27], og vægttab ved fedme [19] samt rygeophør [28] reducerer low-grade-inflammation.

Forståelsen af de cellulære, intercellulære og molekylære mekanismer, der udgør puslespilsbrikkerne i det aldrende immunsystem, vokser hurtigt i disse år, og dermed vokser også mulighederne for intervention. I fremtiden kunne disse muligheder potentielt omfatte så forskelligartede strategier som antiinflammatoriske lægemidler, eliminering af senile celler og/eller regulering af deres effekter, herunder deres cytokinproduktion, epigenetiske farmaka, stamcellebaseret terapi, kostrestriktion og telomerasereaktivering [11]. Det er således i dyremodeller påvist, at reaktivering af telomeraseaktivitet reverserer præmatur aldring [29].

KONKLUSION

Aldring er associeret med reduceret funktion af det adaptive immunsystem og en proinflammatorisk fænotype (Figur 1). Det senile immunsystem er ikke bare vigtigt for vores håndtering af infektioner. Inflammaging opfattes i stigende grad som en del af en »smitsom« aldringsproces, hvor proinflammatoriske signaler fra celler i et organ kan inducere aldersassocierede forandringer og patologiske processer i andre væv som ved en dominoeffekt.

Korrespondance: Helle Bruunsgaard, Klinisk Immunologisk Afdeling 7631, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø.
E-mail: helle.bruunsgaard@rh.regionh.dk

Antaget: 23. oktober 2013

Interessekonflikter: