National Rekommandationsliste - hvad hviler den på?

Første udgave af den Nationale Rekommandationsliste blev lanceret i foråret 2007, efter at arbejdet med listen havde pågået i mere end tre år. Det er den første landsdækkende lægemiddelrekommandationsliste, og den har som sådan vakt en del opmærksomhed, ikke mindst fra lægemiddelindustriens side. Her beskrives tilblivelseshistorien, udvælgelseskriterier og specielt, hvad disse hviler på. Endelig omtales listens fremtid, dvs. dens løbende opdatering, anvendelse og udvikling.

De første tanker om en national rekommandationsliste opstod omkring 2002, hvor det fra flere sider blev antydet, at en sådan liste dels måtte være en naturlig opgave for Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF) dels kunne være til stor nytte for de dengang amtslige - senere regionale - lægemiddelkomiteer. Dette centraliseringsønske skulle holdes op mod ønsket om decentralt ejerskab til rekommandationerne og det hensigtsmæssige i, at så mange som muligt fik lejlighed til at deltage i arbejdet. Rutinekopiering af en central liste er simpelthen imod selve ideen i lægemiddelkomitearbejdet.

Det første synspunkt vandt, og i 2003 gik arbejdet i gang med at etablere en styregruppe og tilrettelægge procedurerne. Efter en initial usikkerhed bestemte IRF, at der skulle nedsættes en styregruppe, der var udpeget af forskellige medicintunge videnskabelige selskaber og organisationer, nemlig to fra Dansk Medicinsk Selskab, to fra Praktiserende Lægers Organisation, to fra Dansk Selskab for Intern Medicin og en fra Dansk Selskab for Klinisk Farmakologi. Endvidere deltog chefen for IRF i styregruppen. IRF fungerede som sekretariat.

Udvælgelsesprocessen

Til selve udvælgelsesprocessen af præparater blev der nedsat forskellige specialistgrupper med hver ca. seks medlemmer - der også var udvalgt af de relevante medicinske selskaber. Disse udviste stor velvillighed, men processen har været kompliceret og tidskrævende.

Specialistgrupperne har ved flere møder gennemgået lægemiddelsortimentet inden for de respektive specialeområder eller rettere sagt de grupper, som styregruppen havde bestemt skulle medtages. Her fulgte man de almindelige principper for rekommandationslister, der skulle omfatte gængs brugte grupper af lægemidler med specielt henblik på almen praksis. Samtidig bestemte styregruppen, at prisspørgsmål var listen uvedkommende. Herved blev to punkter tilgodeset, idet man på denne måde dels imødegik en potentiel klage over ensretning dels samtidig kunne imødekomme ønsket om perifer medbestemmelse i den endelige udvælgelsesproces, hvor prisen selvfølgelig er et vigtigt argument. Tilbage var lægemiddelvalgets allervigtigste spørgsmål: nemlig forholdet mellem effekt og bivirkninger.

Alle lægemidler i de behandlede grupper blev inddelt i tre undergrupper nemlig midler, der rekommanderes, midler til anvendelse i specielle eller særlige situationer og endelig midler, der ikke kunne rekommanderes. Dette valg var svært nok, men endnu sværere var at sætte ækvieffektive doser på. Dette er dog helt afgørende, for at de regionale lægemiddelkomiteer kan foretage det endelige valg.

Kriterier for udvælgelsen

Grundlaget for listen er publiceret evidens for effekt og bivirkninger, men ikke priser [6]. Kriterierne for inddelingen bygger på randomiserede undersøgelser [1] med alle de problemer, dette indebærer, idet metaanalyser rangeres højest (evidensniveau 1a).

Det vigtigste er nok at vurdere effektparameterens relevans. Surrogatparametre kan inkluderes, hvis disse er validerede. Relevansen af en effektparameter kan alene bedømmes ud fra eksperternes kliniske erfaring, mens der kan skjule sig mange »fælder« i måleskalaer. F.eks. kan disse favorisere lægemidler, der er mere angstdæmpende, mens andre skalaer lægger mindre vægt på dette, så de bedre kan anvendes, hvis det aktuelle lægemiddel ikke i så udtalt grad har denne egenskab. Forholdet mellem p-værdier eller sikkerhedsgrænser og klinisk relevans er velkendt.

Arbejdet drejer sig først og fremmest om en sammenligning mellem forskellige analoge midler, dvs. midler fra samme lægemiddelgrupper som protonpumpehæmmere, benzodiazepiner og nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) osv. Allerede her er der problemer. Kan man f.eks. slå z-sovemidlerne (zaleplon, zolpidem og zopiclon) sammen med de egentlige benzodiazepiner? Og hvordan med calciumblokkere og β -blokkere? Repræsenterer de en, to eller tre undergrupper? Der er ofte ikke noget facit, og der må stoles på klinikkernes ekspertise og danske terapitraditioner. Praktiske forhold, som beviste komplianshensyn, blev medtaget - men underordnet de andre kriterier.

Relative ændringer i oddsratioer, risikoreduktioner m.v. er oftest svigefulde og kan almindeligvis ikke anvendes. I stedet skal man bruge absolutte tal, number needed to treat o.l. [2]. Der skal også tages hensyn til last observation carried forward (LOCF), sammensatte effektmål, noninferioritetsstudier, hvor valget af mindste relevante forskel er afgørende for undersøgelsens udfald [3-5] og endelig til det forhold, at der meget sjældent - om overhovedet nogensinde - findes situationer, hvor hele gruppen af analoge midler er sammenlignet på en gang. Her må så sammenlignes »gennem tredje led«, der ofte er placebo med alle de små, men ofte næsten usynlige forskelle i design, der gør, at tilsyneladende ens undersøgelser alligevel kan falde forskelligt ud. Den nødvendige viden om metode og resultatanalyse er sikret ved, at specialistgrupperne er repræsentanter for selska-berne, som i sig selv har en betydelig videnskabelig ekspertise.

Ekstrapolationens kunst

Et helt specielt problem er ekstrapolation. Undertiden findes der ikke sammenlignende undersøgelser på netop den aktuelle delindikation. Kan midlerne så ikke sættes i samme gruppe? F.eks. er nogle »sartaner« ikke godkendt til behandling af hjerteinsufficiens. Er disse midler så ikke analoge? Yderst fornuftigt skriver Infomatum i den grønne kittelbog: »Der er formentlig ingen farmakodynamisk forskel mellem præparaterne, men der er forskel på dokumentationen for effekt ved de enkelte præparater«. Nogle interessenter vil hævde, at for at to analoge midler skal være terapeutisk substituerbare, skal de på alle indikationer have dokumenteret matematisk samme virkning og bivirkninger. Dette er despekt eller vankundighed over for naturvidenskaben. Det ses simpelthen aldrig. Det er heller ikke nødvendigt. Klinisk analogsubstitution indebærer, at effekten blot skal være nogenlunde ens inden for hovedindikationerne, og her kvalificeres protonpumpehæmmere (PPI) på en forbilledlig måde. Derfor er det kun en rekommandationsliste - ikke et eksercitsreglement - og lægens individuelle bedømmelse kan ikke undværes. At et middel ikke er rekommanderet betyder ikke nødvendigvis, at det aldrig skal bruges - almindeligvis bare ikke som første valg (Figur 1 ).

Der kan ikke gives faste regler for ekstrapolation, men man må bevæge sig over imod mere objektive kriterier som nogenlunde ens kemi, nogenlunde ens virkningsmekanismer med ens angrebsreceptorer, virkning og bivirkninger - uden at »nogenlunde« helt kan defineres. Der vil altid kunne skabes debat om ekstrapolationens tilladelighed, og dette punkt har netop været et hovedemne under rekommandationslistens tilblivelseshistorie. Hertil kommer det kommercielle argument om ophavsret til en indikation. Heldigvis er læger ikke bundet af en sådan officiel registreret indikation.

Efter at ekspertgruppen oftest, men ikke altid i enighed således har inddelt områdets lægemidler i de tre grupper, går deres forslag til styregruppen, der - eventuelt efter yderligere konsultation med ekspertgruppen - tager en beslutning. Der har kun sjældent være uenighed, men f.eks. med hensyn til glitazonernes placering var der en vis debat, specielt ophedet af dels eksperternes ståsted dels af, at der på daværende tidspunkt indløb meddelelser om flere hidtil ukendte bivirkninger.

Herefter går forslaget så i høring til en bredere kreds af videnskabelige selskaber og andre interessenter, og det lægges også ud på IRF's hjemmeside, så alle kan kommentere. Høringssvarene, hvoraf de fleste er forudsigelige, behandles så igen i styregruppen, der herefter tager den endelige bestemmelse.

Anvendelse

Efter vedtagelsen af rekommandationslisten over de udvalgte lægemiddelgrupper er den dels lagt på nettet dels udkommet i fotokopieret form. Hvordan anvendes den så? Listen er først og fremmest beregnet til anvendelse for forskellige lægemiddelkomiteer, både i primær- og sekundærsektoren. Desuden kan listen også anvendes af det enkelte lægehus eller den enkelte læge, men dette er vanskeligere, da listen jo ikke viser de enkelte udvalgte midler, men alle de midler, der kan bruges som grundlag for at udvælge et sortiment til den kliniske hverdag. Listen kan således være en modvægt mod den ofte fragmenterede viden om lægemidler, som markedsføring hyppigt giver.

Det er hensigten, at de enkelte terapigrupper skal opdateres ca. en gang om året - afhængig af nye præparater og relevant klinisk viden.

Brugbarheden kan dog på lidt længere sigt styrkes yderligere. Det menes, at et af kravene til lægemiddelinformation, der virker og ændrer vaner, er, at den skal være til stede i selve ordinationsøjeblikket. Da det meste ordination nu sker elektronisk, er det langtidsplanen - i samarbejde med regionerne - at få listen ind i de forskellige systemer og på denne måde øge dens anvendelighed og evne til at ændre vaner fra godt til bedre. Selv om der som sædvanlig er mange - overvejende menneskeskabte - problemer, er denne proces dog allerede godt i gang i form af en fælles it-platform for regionernes basislister [7] - og Den Nationale Rekommandationsliste får således mulighed for at gøre ordinationspraksis i Danmark endnu bedre.

For yderligere information om Den Nationale Rekommandationsliste henvises til IRF's hjemmeside [8].

Jens P. Kampmann, Institut for Rationel Farmakoterapi, Lægemiddelstyrelsen, DK-2300 København S.

E-mail: jpk@dkma.dk

Antaget: 4. februar 2009

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelse: Styregruppen takkes for bistand ved udarbejdelsen af artiklen.