Neurologiske bivirkninger af cancerimmunterapi med checkpointinhibitorer

Cancerimmunterapi i form af checkpointinhibitorer (CPI) har revolutioneret behandlingen af mange forskellige cancertyper med en betydelig forbedring af kræftoverlevelsen til følge. Med CPI ses dog også en helt anden type bivirkninger end med de klassiske kemoterapeutika (KT), disse benævnes immunrelaterede bivirkninger (irAE). Kendskab til neurologiske irAE (nirAE) er vigtig, da de kan være alvorlige og medføre betydelig morbiditet eller mortalitet, hvis de ikke opdages og behandles korrekt. Da brugen af CPI er i hastig vækst pga. godkendelse til behandling af et stigende antal kræftformer og behandlingsregimer (Tabel 1), vil antallet af patienter med neurologiske bivirkninger af CPI med al sandsynlighed vokse markant de kommende år.

CHECKPOINTINHIBITORER

CPI er monoklonale antistoffer, der blokerer vigtige kontrolpunkter i det adaptive immunforsvar (Figur 1). Herved ophæves en bremse på immunforsvaret, og igangsættelse eller forstærkning af en allerede aktiveret immunologisk reaktion mod tumorcellerne muliggøres. For nuværende er to typer af CPI godkendt: anticytotoksisk T-lymfocytantigen-4 (anti-CTLA-4), som fjerner blokeringen i lymfeknuderne, så naive T-celler har lettere ved at blive aktiveret (primingfasen), og antiprogrammeret celledød protein-1/ligand-1 (anti-PD-1/PD-L1), som primært virker i det perifere væv, så allerede aktiverede T-celler ikke bremses i deres angreb på tumorvæv (effektorfasen).

Når patienter oplever irAE skyldes det, at immunforsvarets bremser fjernes, hvorved normalt væv også kan angribes i form af autoimmune reaktioner [4]. Ikke overraskende ses der ofte en forværring af kendte autoimmune sygdomme eller opblussen af latente autoimmune eller paraneoplastiske tilstande [5, 6]. Selvom virkning og bivirkninger traditionelt tilskrives frisætningen af autoreaktive T-celler, er mange af de nirAE, som gennemgås nedenfor normalt B-cellemedierede sygdomme. I et studie med patienter, som havde malignt melanom og blev behandlet med kombinations-CPI korrelerede svære irAE kun med ændringer i B-celler, mens der ikke sås signifikante ændringer i T- og NK-celler og myeloide celler [7]. Mekanismen bag er ikke velundersøgt, men kan skyldes, at visse B-celler også udtrykker PD-1 og CTLA-4, og/eller skyldes en interaktion mellem regulatoriske T-celler og autoreaktive B-celler.

NEUROLOGISKE IMMUNRELATEREDE BIVIRKNINGER OG SPECIFIKKE MANIFESTATIONER

I det følgende vil vi primært fokusere på de sværeste nirAE defineret som grad 3-5 [8]. Grad 3-4 påvirker typisk gangfunktion og basal daglig livsførelse, mens grad 5 er fatal.

Selvom der ofte ses overlappende syndromer, er det hensigtsmæssigt at inddele nirAE i bivirkninger fra hhv. centralnervesystemet (CNS) og det perifere nervesystem (PNS). Den overordnede præsentation, udredning og behandling af svære nirAE er anført i Tabel 2 og Tabel 3. Til milde nirAE grad 1 er det oftest nok at pausere CPI, og ved grad 2 tillægges 0,5-2 mg/kg prednisolon med årvågen udtrapning [9].

Centralnervesystemet

irAE grad 3-5 i CNS er relativt sjældne med en incidens på hhv. 0,46% opgjort fra randomiserede kliniske studier (RCT) og 0,51% fra WHO’s bivirkningsdatabase, VigiBase [13, 14]. De kliniske data kommer primært fra kasuistikker med i alt 43 publicerede cases identificeret frem til juni 2019 [15]. Af disse havde 27 patienter encefalitis, og to havde hver hhv. cerebellitis, myelitis, aseptisk meningitis (AM) og posterior reversibel encefalopati-syndrom.

Encefalitis

I VigiBase fandtes 229 cases med encefalitis (0,47% af alle rapporterede irAE), heraf fire med encefalomyelitis efter behandling med CPI [14]. Mediantiden til symptomdebut var 67 dage efter første dosis CPI (spændvidde: 5-456 dage), og 39 patienter (19%) døde.

Typiske symptomer på nirAE-encefalitis er subakut bevidsthedspåvirkning, feber, adfærdsændringer, amnesi, hovedpine, fokale udfald og epileptiske anfald [16]. Hos patienter med cancer vil mere almindelige årsager såsom metastaser, viral eller bakteriel meningoencefalitis primært skulle udelukkes, før man kan konkludere, at det drejer sig om en nirAE. I praksis vil man ofte påbegynde empirisk behandling med antibiotika og højdosissteroid, indtil der er svar på mikrobiologiske og cytologiske undersøgelser.

Det kliniske spektrum ved CPI-udløst encefalitis er bredt og synes at ligne de sporadiske autoimmune og paraneoplastiske encefalitter, fraset at udviklingen kan være hurtigere og hyppigere er fatal trods immunsupprimerende behandling [15]. Kun sjældent findes kendte autoimmun encefalitis-antistoffer [16]. Lidt hyppigere ses de klassiske paraneoplastiske neurologiske syndromer (PNS), specielt anti-Hu og anti-Ma2 [16-18]. De manifesterer sig typisk som limbiske encefalitter med primær affektion af de mediale temporallapper, men kan også ramme mere diffust eller selektivt f.eks. hjernestammen. Fænotypisk er der ikke sikker forskel på præsentationen af CPI-udløst PNS og klassisk cancerudløst PNS, og prognosen synes at være lige dårlig trods aggressiv immunsupprimerende behandling [16-18]. Natalizumab, et anti-α4 integrin-monoklonalt antistof, som selektivt begrænser migrationen af lymfocytter til hjernen og bruges i behandlingen af multipel sklerose (MS), har i en kasuistik med CPI-udløst anti-Hu associeret limbisk encefalitis vist tegn på effekt [19]. I teorien vil det muliggøre fortsat antitumoreffekt af CPI-behandlingen perifert, mens CNS beskyttes.

Cerebellitis

Cerebellitis efter behandling med CPI er kun beskrevet i få kasuistikker. Præsentationen er ofte meget karakteristisk med tiltagende invaliderende gangbesvær, ekstremitetsataksi, dysartri og markant nystagmus. MR-skanningsbillederne er oftest normale, og i cerebrospinalvæsken ses der let pleocytose. I modsætning til klassisk paraneoplastisk cerebellar degeneration (PCD, anti-Yo), der primært er associeret med gynækologiske cancere, er CPI-udløst cerebellitis primært beskrevet hos mænd, og prognosen ser bedre ud [20]. I takt med at CPI udbredes som behandling af gynækologiske cancere, må man forvente en stigende incidens af klassisk PCD.

Multipel sklerose

Der er kun få beskrivelser af CPI-induceret eller forværret MS. Data fra en amerikansk bivirkningsdatabaseopgørelse omfatter seks nye tilfælde af MS og otte tilfælde med forværring af MS [21]. Alle patienter havde hastig neurologisk sygdomsprogression, og to døde pga. nirAE. Kun halvdelen af de otte patienter, som man vidste havde MS, var i sygdomsmodificerende behandling, og ingen fik andenlinjebehandling. I opgørelsen fra VigiBase fandt man omvendt, at CPI var negativt korreleret med demyeliniserende sygdom, hvilket dog kan skyldes betydelig selektionsbias [14].

Transvers myelitis

Transvers myelitis (TM) er en tilstand, som man ofte har mistanke om, men kun sjældent finder hos CPI-behandlede patienter, der udvikler føleforstyrrelser, vandladningsbesvær, tunge ben og gangbesvær. Således er der kun publiceret få kasuistikker, og i større opgørelser om nirAE inkluderes TM ofte under encefalitis, så den reelle hyppighed og typiske præsentation kendes ikke [22]. I enkelte kasuistikker er der beskrevet longitudinelle ekstensive transverse myelitter, dvs. at betændelsesreaktionen har udbredt sig langs flere vertebrale segmenter [23]. Fænotypisk ligner de således antistofpositiv neuromyelitis optica spektrum-sygdom (NMOSD) og anti-myelin-oligodendrocyt-glykoprotein-associerede myelitter. NMOSD er beskrevet kasuistisk efter behandling med CPI [24]. Ligesom ved klassisk NMOSD ser det ud til, at behandling af CPI-associeret TM med kombineret højdosismedrol og plasmaferese er særlig effektivt [22, 23].

Aseptisk meningitis

I opgørelsen fra VigiBase fandtes 72 tilfælde med AM, eller 0,15% ud af alle indrapporterede irAE, men der findes kun ganske få kasuistikker. Der skelnes mellem inflammation af de tykke og tynde hjernehinder (hhv. pachymeningitis og leptomeningitis) og kombinationer heraf. Klinisk kan det være svært at sondre mellem AM og hypofysitis, da begge primært viser sig i form af hovedpine, og ikke sjældent findes de samtidigt hos den samme patient [22]. Pachymeningitter kan ses på T1-vægtede MR-sekvenser med kontrast, mens leptomeningitter oftest kun ses på MR-fluid attenuated inversion recovery-sekvenser efter kontrast. Den bedste undersøgelse er lumbalpunktur, hvorved der kan findes varierende grader af primært lymfocytær pleocytose [15]. Samtidig muliggøres cytologisk undersøgelse for meningeal karcinomatose, som er den vigtigste differentialdiagnose. Oftest ses der eklatant effekt af moderate doser prednisolon.

Cerebral vaskulitis

Alt fra små til store blodkar kan rammes af cerebral vaskulitis (CV) enten som del af en systemisk vaskulitis eller sjældnere som en primær CNS-angitis [25]. Den typiske patient udvikler tiltagende encefalopati med fokale udfald, og billeddiagnostisk ses der ofte multiple infarkter med forskellig alder og/eller udbredte hvid substans-forandringer. Definitiv diagnose kræver hjernebiopsi. I opgørelsen fra VigiBase fandtes 34 tilfælde med CV, heraf ca. to tredjedele pga. kæmpecellearteritis (GCA). Specielt GCA var stærkere associeret med brug af CPI end brug af andre lægemidler [26]. Af de samlede tilfælde med GCA var de fleste associerede med CV, hvilket er overraskende, da GCA normalt kun sjældent afficerer intrakranielle arterier. Lignende er fundet i systematiske casereviews [27]. Det er sandsynligt, at CPI-associeret GCA har en anden patofysiologi og fordeling end klassisk GCA. De fleste tilfælde responderer godt på steroid.

Det perifere nervesystem

Neuropatier

Neuropatier er blandt de hyppigste nirAE, men er relativt sjældent alvorlige. I metaanalysen af RCT fandtes en kumuleret incidens på 1,05% for grad 3-5 nirAE, hvilket er sjældnere end ved behandling med de klassiske KT [13]. Immunmedierede neuropatier såsom Guillain-Barrés syndrom (GBS) blev opgjort til 0,3%. Klinisk præsentation, forløb og elektrofysiologiske fund ligner klassisk GBS, men i modsætning hertil er der hos en del patienter let pleocytose, og oftest ses der effekt af kortikosteroider [15]. I en caseopgørelse af 15 patienter med CPI-udløst neuropati, heraf seks klassificeret som havende GBS, fandtes et dårligere outcome, hvis der ikke blev behandlet med steroid [11]. Lignende er fundet i en opgørelse fra to store centre i USA med i alt 19 tilfælde [28]. Kranielle, autonome og rent sensoriske neuropatier inkl. anti-Hu-paraneoplastisk sensorisk neuronopati ses også efter CPI [18, 22].

Myasthenia gravis-lignende neurologiske immunrelaterede bivirkninger og myositis

Myasthenia gravis (MG) er en sjælden, neuromuskulær sygdom, som er karakteriseret ved trætbar svaghed af specielt okulær, bulbær og proksimal ekstremitetsmuskulatur. I svære tilfælde trues respirationen. MG er sjældent rapporteret som irAE i RCT, med kun fire tilfælde svarende til 0,13% [13]. I opgørelsen fra VigiBase fandtes 228 rapporterede tilfælde svarende til 0,47% af alle irAE, og MG var den nirAE, der var stærkest associeret med CPI-behandling [14].

I en systematisk gennemgang af cases fandt Safa et al 65 patienter med CPI-udløst eller -forværret MG [12]. To tredjedele havde hhv. positive acetylkolinreceptorantistoffer og antistoffer mod stribet muskulatur (f.eks. titin). CPI-relateret MG eller forværring af kendt MG opstod hurtigt efter første dosis CPI med en mediantid på kun fire uger. Svær MG med respirationssvigt forekom hos 45%, og denne komplikation udvikledes efter en mediantid på kun syv dage fra symptomdebut. Fireogtyve patienter (38%) døde, heraf 15 (23%) pga. MG. Svær MG udvikles altså langt hurtigere og hyppigere end klassisk MG og er markant farligere [12]. En forklaring kan være, at CPI-associeret MG i modsætning til klassisk MG hyppigt ledsages af myositis med eller uden myokarditis, hvoraf sidstnævnte har en mortalitet på op til 50% [29]. Af de 65 patienter med MG fra Safa et al’s studie vurderedes det, at 37% også havde myositis og 8% myokarditis. Det er med stor sandsynlighed underestimeret, eftersom 84% af de testede patienter havde forhøjet niveau af kreatininkinase, og 93% havde forhøjet troponinniveau, hvilket ikke ses ved klassisk MG [22]. Fem ud af syv af de muskelbiopterede patienter med CPI-relateret MG havde tegn til inflammatorisk myositis, men da forandringerne ofte er fokale, kan diagnosen overses trods biopsi [30].

De patienter, som fik intravenøst givet immunglobulin (IVIG) eller plasmaferese (PLEX) som førstelinjeterapi, havde et markant bedre outcome end dem, der fik steroider alene (95% mod 63% forbedring af MG-symptomer, p = 0,011) [12]. IVIG/PLEX hjalp ikke, hvis det blev givet efter kortikosteroider. Forfatterne anbefaler derfor, at PLEX/IVIG benyttes som førstelinjebehandling frem for steroid alene uanset sværhedsgraden af de initiale symptomer pga. den høje risiko for progression til svær MG.

DISKUSSION

Behandling med CPI er kommet for at blive. I takt med at behandlingen godkendes til et stigende antal cancerformer, vil forekomsten af irAE også vokse.

Da udviklingen af irAE i talrige studier ser ud til at korrelere med et bedre tumorrespons og dermed en bedre prognose, er det ekstra vigtigt, at vi bliver bedre til at behandle komplikationerne. Behandling af nirAE foregår bedst i et tæt samarbejde mellem onkologer og neurologer med erfaring og viden om behandling af nirAE. Særligt encefalitis og MG-lignende myositis kræver årvågenhed pga. den høje dødelighed. Vi tilråder, at man er forsigtig med at bruge traditionelle sygdomsbetegnelser som f.eks. MG og GBS om bivirkninger af CPI, da de tilstande, der opstår, har egne karakteristika, ikke altid opfylder de diagnostiske kriterier for den specifikke sygdom og ofte skal behandles anderledes.

KORRESPONDANCE: Christian Stenør. E-mail: Stenoer@gmail.com
ANTAGET: 10. november 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 11. januar 2021
INTERESSEKONFLIKTER: Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk