Nobelprisen i kemi år 2003 til Peter Agre for opdagelsen af aquaporinvandkanaler

Peter Agre (Fig. 1 ), som er professor i intern medicin og biologisk kemi ved Johns Hopkins University Medical School i Baltimore, får den 10. december 2003 overrakt nobelprisen i kemi for sine epokegørende opdagelser af vandkanaler. Denne banebrydende opdagelse har givet molekylær indsigt i en af de mest fundamentale og livsbetingende biologiske processer, nemlig hvordan vand transporteres over cellemembraner og celler. Kroppen består af ca. totredjedele vand, og transport af vand over celler og regulering af kroppens vandbalance er helt afgørende for liv. Opdagelsen har f.eks. også givet indsigt i, hvordan nyrerne regulerer kroppens vandbalance gennem regulering af vandkanaler og har givet indsigt på molekylært niveau i den fejlregulering, der sker af kroppens vandbalance i forbindelse med flere livstruende tilstande som nyresygdomme, hjertesygdomme, leversygdomme, hjerneødem og andre sygdomme. Vandkanaler findes i stort set alle levende organismer, så opdagelsen har også givet en fundamental indsigt i mange andre områder. Der er påvist mere end to hundrede forskellige vandkanaler i planter, som spiller en afgørende rolle for vandtransport i planter og planterødder og dermed for planters vækst.

Peter Agre har tidligere modtaget en række hædersbevisninger, og det skal herunder kort anføres, at Peter Agre den 12. september 2003 blev æresdoktor ved Aarhus Universitet i forbindelse med universitetets 75-års jubilæum, på baggrund af hans videnskabelige meritter og det tætte samarbejde med forskere ved Vand og Salt Centret, Aarhus Universitet, siden 1991.

Opdagelsen af den første vandkanal

Peter Agre gjorde sin epokegørende opdagelse af aquaporinvandkanaler gennem en række studier i perioden 1989-1992. Peter Agres forskningsgruppe arbejdede på det tidspunkt med rhesusantigenet. I forbindelse med dette arbejde fandt gruppen et »kontaminerende« bånd i elektroforesegelerne af membranproteiner oprenset fra erytrocytter (et bånd på ca. 28 kDalton). Først oprensede Peter Agre og hans kolleger dette protein fra erytrocytter og karakteriserede dette biokemisk [1]. Dernæst sekventerede og klonede de genet og bestemte aminosyresekvensen for proteinet [2]. Resultaterne af initiale analyser indikerede, at proteinet havde seks membranspændende domæner og havde homologi med en gruppe proteiner, som tentativt kunne forme kanaler i membraner. På baggrund af disse studier benævntes proteinet CHIP28 for channel-like integral membrane protein of28 kDa. For at afdække funktionen af dette protein foretog Peter Agre i tredje trin sammen med sine kolleger ekspressionskloning af CHIP28 i Xenopus -oocytter og kunne derved vise, at CHIP28 var en vandkanal (Fig. 2 A og B) [3]. Gennem det fjerde og sidste trin oprensede Peter Agre og kolleger CHIP28 fra erytrocytter og rekonstituerede det i artificielle lipidmembraner (proteoliposomer), hvilket førte til mere detaljerede biofysiske studier, som viste, at CHIP28-proteinet i sig selv er en vandselektiv kanal, og at dette protein ikke transporterer protoner eller andre små molekyler [4]. Disse fund er senere blevet bekræftet af andre. Vandkanaler fik herefter hurtigt navnet aquaporiner, »vandporer«.

Baseret på efterfølgende strukturelle studier af det oprensede protein har man opnået en meget detaljeret højopløselig information på 3-5 Å-niveau [5, 6]. Dette har medført et gennembrud i den strukturelle forståelse for proteinets tredimensionale opbygning og placering og organisering i cellemembraner (Fig. 3 A og B). Gennem computersimulation af den strukturelle information baseret på elektronkrystallografiske undersøgelser har man dannet en præcis model af den første vandkanal og bestemt de strukturelle og biokemiske egenskaber ved kanaler og derved opnået afgørende indsigt i, hvorfor kanalen netop er vandselektiv.

En familie af vandkanaler

Efter opdagelse af den første vandkanal - aquaporin-1 (AQP1) - er yderligere en række aquaporiner blevet klonet og karakteriseret, og familien tæller nu 12 forskellige aquaporiner, som findes lokaliseret i forskellige celler og væv hos mennesket, og en række aquaporiner findes f.eks. lokaliseret i nyren (Tabel 1 ). Aquaporiner findes også i bakterier, og mere end 200 isoformer er identificeret i planter.

Vandkanalers patofysiologiske betydning

Opdagelsen af den første vandkanal for godt ti år siden har givet anledning til nye forskningsområder, hvor den molekylære forståelse af vandtransport over celler og cellemembraner har givet mulighed for at opnå indsigt i essentielle patofysiologiske mekanismer i forbindelse med sygdomme, som er forbundet med ændringer i organers vandtransport. I de seneste ti år er der blevet publiceret en lang række artikler om aquaporiners fysiologiske og patofysiologiske betydning. Det skal som eksempel kort pointeres, at aquaporiner spiller en afgørende rolle for nyrernes regulering af kroppens vandbalance, og at dysregulering af aquaporiner i nyrerne ses ved en række tilstande med urinkoncentreringsdefekter og tilstande karakteriseret ved vandretention (Fig. 4 ) [7].

Peter Agre s opdagelse af aquaporinvandkanaler er således, som nævnt indledningsvis, epokegørende ud fra en fysiologisk forståelse af, hvordan vand transporteres over cellemembraner og celler, og den har væsentlige kliniske perspektiver. For yderligere information se nedenstående referencer og www.nobel.se

Korrespondence: Søren Nielsen, Vand og Salt Centret, Anatomisk Institut, Bygning 233/234, Aarhus Universitet, DK-8000 Århus C.

Antaget den 26.november 2003.

Aarhus Universitet, Vand og Salt Centret.

Litteratur