Normotensive diabetespatienter med mikroalbuminuri, skal de behandles med angiotensinkonverterende enzymhæmmere?

Mikroalbuminuri er en risikofaktor for diabetisk nefropati og øget kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos diabetespatienter, men også hos tilsyneladende raske personer (1, 2). Mikroalbuminuri kan diagnosticeres i døgnurin, naturin og spoturin. I de tidsopsamlede uriner angives niveauet som enten 30 til 300 mg/døgn eller 20 til 200 μg/min. I spoturiner angives det som et albumin/kreatininindeks (μg/μmol) >3,5, for kvinder eventuelt >3,0. Med etablering af mikroalbuminuri som risikofaktor for nefropati flyttede man blodtryksgrænserne for antihypertensiv behandling nedad. Indikationen for denne behandling blev ændret til blodtryk >140/90 mmHg og behandlingsmålet til blodtryk <135/85 mmHg. Det skete på baggrund af undersøgelser, der viste, at antihypertensiv behandling kunne forsinke progressionen fra mikroalbuminuri til diabetisk nefropati. Disse observationer blev først gjort hos type 1-diabetes-patienter. Da man begyndte at interessere sig for type 2-diabetes-patienter, kunne forholdene bekræftes hos disse, men samtidig blev den øgede kardiovaskulære morbiditet og mortalitet blandt diabetikere med mikroalbuminuri og proteinuri bragt i fokus. Det viste sig, at antihypertensiv behandling havde endnu større betydning blandt diabetikere end blandt ikke-diabetikere, når det gjaldt om at forbedre prognosen på disse områder. En lang række studier kan nævnes i denne sammenhæng, men fra denne artikels korte referenceliste vil jeg fremhæve Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (HOPE) (3) og United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (4). I de senere år er der yderligere dukket en række undersøgelser op, hvori man har stillet spørgsmålstegn ved, hvorvidt anvendelsen af angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) til behandling af diabetikere med mikroalbuminuri også uden samtidig forekomst af forhøjet blodtryk kunne beskytte mod såvel nefropati som kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. Det er dele af dette spørgsmål, der diskuteres i den her præsenterede Cochrane-analyse, der dog ikke beskæftiger sig med de kardiovaskulære forhold, men alene med hæmning af progressionen af nyresygdom hos diabetikere.

Cochrane-analysen

Formålet med analysen var at undersøge, om anvendelse af ACE-hæmmere til normotensive type 1- og type 2-diabetespatienter med mikroalbuminuri eller klinisk proteinuri kunne hæmme sygdomsprogressionen til terminal uræmi. Materialet til metaanalysen blev fundet ved en MEDLINE-søgning efter engelsksprogede, randomiserede, kontrollerede undersøgelser af mindst et års varighed, hvori man havde sammenlignet anvendelsen af ACE-hæmmere med placebo til behandling af normotensive diabetiske patienter med mikroalbuminuri eller klinisk proteinuri. Parametre, der indgik i undersøgelsen, var: ændringer i blodtryk, hæmoglobin A1c, glomerulær filtrationshastighed og urinalbuminudskillelseshastighed. Tretten studier opfyldte kriterierne for inklusion i metaanalysen.

Cochrane-analysens resultater

De tretten placebokontrollerede undersøgelser omfattede i alt 682 patienter. Otte af studierne omhandlede type 1-diabetikere (n=387), ét var et blandet studie (n=20), mens fire alene omhandlede type 2-diabetikere (n=275). I seks studier anvendtes enalapril 5-20 mg/dag, i seks studier captopril 25-100 mg/dag og i et enkelt studie lisinopril. Definitionen på normalt blodtryk afveg en del mellem studierne. Ved indgangen til studierne var det i alle tilfælde defineret som blodtryk, der var lavere end 160/95 mmHg, i mange studier endnu lavere (fx ≤135/85 mmHg). Det gennemsnitlige blodtryk i behandlingsgrupperne vs. placebogrupperne ved randomiseringen var 130/78 mmHg vs. 128/78 mmHg (ikke signifikant [ns]). Tilsvarende værdier for urinalbuminudskillelsen var 134 mg/døgn vs. 129 mg/døgn (ns), for HbA1c 8,9% vs. 8,7% (ns) og for glomerulær filtrationshastighed 125 ml/min vs. 128 ml/min per 1,73 m2 (ns).

På trods af at blodtrykket ved studiernes afslutning lå på et sammenligneligt niveau i behandlings- og placebogrupperne, 127/76 mmHg vs. 129/79 mmHg (ns), var urinalbuminudskillelsen forskellig, nemlig 98 mg/døgn vs. 285 mg/ døgn (p<0,01). De øvrige variable var ens i grupperne: HbA1c var 8,8% vs. 8,7%, og den glomerulære filtrationshastighed var 121 ml/min/1,73 m2 vs. 119 ml/min/1,73 m2 (ns). I de behandlede grupper var faldet i urinalbuminudskillelsen det samme i studier med type 1-diabetikere og i studier med type 2-diabetikere (2). I alle studierne indledte man behandling med andre antihypertensiva end ACE-hæmmere i både behandlings- og placebogrupperne, såfremt der blev konstateret hypertension i studieforløbet. Alligevel var blodtryksfaldet større i ACE-hæmmergruppen end i placebogruppen: 130/78 mmHg til 127/76 mmHg vs. 128/78 mmHg til 129/79 mmHg i placebogrupperne. Urinalbuminudskillelsen faldt i behandlingsgrupperne i 12 af 13 studier, men kun i to placebogrupper.

Cochrane-analysens diskussion og konklusioner

Det anføres, at baggrunden for analysen har været, at intraglomerulær hypertension antages at være en væsentlig årsag til udviklingen af progressiv nyreskade. Farmaka, der specifikt sænker det intraglomerulære tryk, som ACE-hæmmerne gør det, kunne derfor teoretisk have en nyrebeskyttende effekt uafhængig af den systemiske blodtrykssænkning.

Det forhold, at ingen af studierne kunne påvise et progressivt nyrefunktionstab vurderet ud fra ændringer i glomerulærfiltrationshastighed diskuteres, og det understreges, at man alene har kunnet udtale sig om ændringer i urinalbuminudskillelsen. På baggrund af den tidligere dokumenterede sammenhæng mellem urinalbuminudskillelse og udviklingen af nefropati og på baggrund af et opfølgende studie af Ravid et al finder man det dog sandsynliggjort, at anvendelsen af ACE-hæmmere også kan hæmme progressionen til terminal uræmi (5). Det konkluderes, at ACE-hæmmere kan standse stigningen og eventuelt ligefrem reducere urinalbuminudskillelsen hos mikroalbuminuriske, normotensive diabetespatienter. Denne effekt ledsages af en vis reduktion eller forebyggelse af stigninger i det systemiske blodtryk, og man finder derfor, at det er usikkert, om den påviste effekt er helt uafhængig af virkninger på blodtrykket. I en nylig publiceret metaanalyse af den samme problemstilling var tvivlen mindre: Behandling med ACE-hæmmere hos normotensive type 1-diabetikere med mikroalbuminuri har en betydende nyrebeskyttende effekt, der er uafhængig af blodtryksreduktionen (6). I studierne blev der ikke påvist betydende bivirkninger. Det er ikke blevet endeligt dokumenteret, at behandlingen kan forsinke udviklingen af terminal uræmi.

Kommentar

Cochrane-analysen er fra 1999, og siden da er der kommet yderligere fokus på anvendelsen af ACE-hæmmere, ikke alene til at begrænse udviklingen af terminal uræmi hos diabetikere, men måske i endnu højere grad med henblik på at reducere den høje kardiovaskulære morbiditet og mortalitet blandt disse patienter. Ud over ACE-hæmmere er opmærksomheden også øget omkring optimering af glykæmisk kontrol, behand ling af dyslipidæmi, aspirinbehandling, vægtreduktion og rygeophør. I en nyligt publiceret tværsnitsundersøgelse har disse faktorer endog vist sig at have betydning for overgangen fra normal urinalbuminudskillelse til mikroalbuminuri hos type 1-diabetespatienter (7). To danske studier på området har også været publiceret for nylig. Det ene er en opfølgning af et studie, der indgik i metaanalysen (8). I en otteårsopfølgning med en analyse efter intention to treat og en registrering af effekten af seponering af ACE-hæmmeren blev det vist, at patienterne i den oprindelige gruppe, der var behandlet med captopril, havde bevaret deres glomerulære filtrationshastighed (126 ml/min/1,73 m2 ved start og 126 ml/min/1,73 m2 otte år senere), mens placebogruppen havde et signifikant fald fra 129 ml/min/1,73 m2 til 119 ml/min/1,73 m2 . Det andet er en opfølgning af et studie af normotensive type 1-diabetikere med klinisk nefropati. Dette studie dokumenterede også fortsat effekt på det stigende blodtryk og albuminurien (9).

I det store HOPE-studie kunne man gennemføre en underanalyse af diabetiske patienter med mikroalbuminuri. Det omfattede hovedsagelig type 2-diabetes-patienter, og mange havde hypertension, så man kan ikke helt sammenligne resultaterne med de resultater, som Cochrane-analysen diskuterer. Det væsentligste fund i dette såkaldte Micro-Hope-studie var imidlertid, at behandling med en ACE-hæmmer (ramipril) reducerede risikoen for betydende kardiovaskulære begivenheder med 25-30% hos midaldrende og ældre personer med diabetes mellitus (3). På baggrund af disse undersøgelser og de studier, der ligger til grund for Cochrane-analysen, har man da også i statusrapporten vedrørende type 2-diabetes i Danmark anbefalet anvendelse af ACE-hæmmere ved forekomsten af mikroalbuminuri, også selv om blodtrykket er normalt (10). Ligeledes er rekommandationerne nationalt som internationalt for type 1-diabetikere, at når der påvises mikroalbuminuri, bør man indlede behandling med ACE-hæmmere, hvis det er muligt uden bivirkninger (1).

Denne anbefaling hviler på dokumentation af en specifik, men ikke fuldt forklaret effekt af ACE-hæmmere uafhængigt af det systemiske blodtryk. Dette forhold skal dog ikke bortlede klinikerens opmærksomhed fra det faktum, at når blodtrykket er forhøjet, er selve blodtrykssænkningen, uanset hvilket behandlingsprincip der anvendes, det væsentligste. Tolkningen af metaanalysen og senere undersøgelser må være, at det er tilrådeligt at anvende en ACE-hæmmer som et af de farmakologiske principper ved behandling af diabetikere, såfremt dette er muligt. Det er endnu ikke påvist, om man kan opnå samme effekt ved anvendelse af angiotensin receptor II-antagonister til normotensive diabetikere med mikroalbuminuri, men en nylig publikation har vist, at denne stofgruppe (irbesartan) har en nyrebeskyttende effekt hos hypertensive diabetikere med type 2-diabetes (11).

Konklusion

I Danmark har man, når det gælder rekommandationer, allerede anbefalet implementering af behandlingsstrategien fra konklusionerne af denne Cochrane-analyse samt konklusionerne af efterfølgende studier. Den generelle opfattelse er således, at alle diabetespatienter med verificeret mikroalbuminuri bør behandles med en ACE-hæmmer, såfremt denne behandling tåles, også selv om blodtrykket er normalt (<140/90 mmHg). På visse diabetescentre er dette implementeret. En lang række af specielt type 2-diabetes-patienter kontrolleres på centre eller hos praktiserende læger, hvor behandlingen ikke er implementeret. I betragtning af at behandlingen af denne patientkategori også omfatter diæt, behandling med perorale antidiabetika eller insulin, behandling af dyslipidæmi, aspirinbehandling og rygeophør, dvs. ofte 10-15 tabletter dagligt samt krav om livsstilsændringer, ligger der en betydelig opgave i at kommunikere formålet med denne omfattende behandling til patienterne. Trods den store risiko for kardiovaskulær sygdom og død har mange type 2-diabetes-patienter fortsat den opfattelse, at de har en mild diabetes, for i det mikroalbuminuriske stade mærker de ikke noget som helst til de følgevirkninger, som behandlingen skal forhindre.

Major updates: Angiotensin converting enzyme inhibitors in normotensive diabetic patients with microalbuminuria

Lovell HG

This review should be cited as: Lovell HG. Angiotensin converting enzyme inhibitors in normotensive diabetic patients with microalbuminuria (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software.

A substantive amendment to this systematic review was last made on 01 April 1999. Cochrane reviews are regularly checked and updated if necessary.

Objectives: To examine whether the progression of early diabetic renal disease to end-stage renal failure may be slowed by the use of angiotensin converting enzyme inhibitors for reasons other than their antihypertensive properties, so that they have value in the treatment of normotensive diabetics with microalbuminuria.

Search strategy: Medline was searched for English language reviews and randomised controlled trials. Personal reference lists, and reference lists of retrieved studies were also used.

Selection criteria: Randomised controlled trials with separate identifiable results for initially normotensive diabetic patients, who received angiotensin converting enzyme inhibitors for at least one year and were compared with controls.

Data collection and analysis: Meta-analyses were performed on the results of 12 randomised controlled trials with a variety of patient inclusion and exclusion criteria. One further study met all conditions for inclusion but did not provide data in useable form for meta-analyses.

Main results: Albumin excretion rate fell for patients on angiotensin converting enzyme inhibition in 12 of the 13 studies but did so for only two of the 13 groups on placebo. Treatment provided a significant reduction in albumin excretion rate in both insulin dependent diabetes mellitus and non insulin dependent diabetes mellitus. Treatment with either captopril, enalapril or lisinopril reduced albumin excretion rate in comparison with control patients.

A significantly greater lowering of blood pressure was experienced by initially normotensive patients in the angiotensin converting enzyme inhibitor than in the placebo group. Average glycosylated haemoglobin fell a little in the treated patients and rose in the controls, the difference being just significant. The difference in changes glomerular filtration rate did not reach statistical significance.

Reviewers' conclusions: Inhibition of angiotensin converting enzyme can arrest or reduce the albumin excretion rate in microalbuminuric normotensive diabetics, as well as reduce or prevent an increase in blood pressure. But, given the drop in blood pressure in patients on angiotensin converting enzyme inhibitors, it is not certain that the reduction of albumin excretion rate is due to a separate renal effect. A direct link with postponement of end-stage renal failure has not been demonstrated. There appear to be no substantial side effects.

Reprints: Bo F. Feldt-Rasmussen, nefrologisk klinik P 2132, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

E-mail: bfr@rh.dk

Antaget den 6. februar 2002.

H:S Rigshospitalet, nefrologisk klinik P 2132.

1. Mogensen CE. M icroalbuminuria, blood pressure and diabetic renal disease: origin and development of ideas. Diabetologia 1999; 42: 263-85.
2. Borch-Johsen K, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, Schroll M, Jensen JS. Urinary albumin excretion. An independent predictor of ischemic heart disease. Arteriscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1992-7.
3. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and mircrovascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and Micro-Hope substudy. Lancet 2000; 355: 253-9.
4. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type2 diabetes. UKPDS 39.UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 713-20.
5. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Long-term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus; a 7-year follow up study. Arch Intern Med 1996; 156: 286-9.
6. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and miroalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? Ann Intern Med 2001; 134: 370-9.
7. Chaturverdi N, Bandinelli S, Mangili R, Penno G, Rottiers RE, Fuller JH on behalf of the EURODIAB Prospective Complications Study Group. Microalbumiuria in type 1 diabetes: Rates, risk factors and glycemic threshold. Kidney Int 2001; 60: 219-27.
8. Mathiesen ER, Hommel E, Hansen HP, Smidt UM, Parving HH. Randomised controlled trial of long term efficacy of captopril on preservation of kidney function in normotensive patients with insulin dependent diabetes and microalbuminuria. BMJ 1999; 319: 24-5.
9. Parving HH, Hommel E, Jensen BR, Hansen HP. Long-term beneficial effect of ACE inhibition on diabetic nephropathy in normotensive type1 diabetic patients. Kidney Int 2001; 60: 228-34.
10. Beck-Nielsen H, Henriksen JE, Hermansen K, Madsen LD, de Fine Olivarius N, Mandrup-Poulsen TR et al. Type 2-diabetes og det metaboliske syndrom - diagnostik og behandling. Ugeskr Læger 2000; 163 (suppl 6).
11. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of Irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-8.