Oocyte maturation - basic and clinical aspects of in vitro maturation (IVM) with special emphasis of the role of FF-MAS

Disputatsen baserer sig på 14 peer reviewed artikler. Undersøgelserne, som ligger til grund for artiklerne er udført på LIFE, Københavns Universitet (tidligere KVL) og på R&D, Novo Nordisk A/S i perioden 1995 til 2007.

Dette arbejde omhandler undersøgelser inden for både basal og anvendt ægmodning.

Den nuværende behandling af ufrugtbare par (IVF) baserer sig på in vivo-stimulering af ægmodningen i form af gonadotropin-hormoninjektioner, udtagning af de in vivo-modnede æg fra den stimulerede æggestok samt in vitro-befrugtning og tilbagelægning af befrugtede præembryoner til kvindens livmoder.

Et alternativ til denne behandling kunne i fremtiden være en simplere og mere skånsom behandling, hvor umodne æg udtages direkte i kvindens første menstruationsuge uden hormonstimulering og dernæst både modning og befrugtning i reagensglasmiljøet (in vitro-modning, IVM).

For at IVM skal kunne lykkes, er det afgørende at kunne understøtte både kernemodningen (den nukleare modning) og de forberedende processer inden i ægcellen (den cytoplasmatiske modning). IVM-metoden skal udvikles til at frembringe oocyter og embryoner med tilnærmelsesvis samme udviklingsmæssige potentiale som den nuværende hormonbaserede IVF-behandling for at blive klinisk interessant. Det kliniske behov for modernisering af IVF-behandlingen er baseret på de bivirkninger og patientgener, som den nuværende eksogene gonadotropin-baserede behandling lejlighedsvis medfører. Blandt de alvorligste bivirkninger til hormonbehandling er ovariehyperstimulation (OHSS). En patient gruppe, som også kunne udnytte fremtidig IVM-behandling, er yngre cancerpatienter, som undergår kemo- eller stråleterapi.

En strategi, der har været under udvikling de sidste 20 år, har været forbedret design af den dyrkningsvæske (kulturmedium) som IVM-æggene dyrkes i. Blandt de forskellige stoffer, som har været observeret at påvirke meiosen, har det endogene kolesterollignende molekyle Follicle-Fluid Meiose -Aktiverende Sterol (FF-MAS) været genstand for omfattende studier i modning af æg.

Vi har studeret FF-MAS og relaterede MAS-sterolers effekt i forskellige dyremodeller af human infertilitet. Vi har dokumenteret, at syntetisk FF-MAS er virksomt i dosisområdet 1-10 (20) micromolar, og at 0,1 micromolar er en ineffektiv dosis til at igangsætte den nuklære modning (meiosen).

Et klart bevis på effekt (proof-of-concept) af FF-MAS er blevet dokumenteret både i musemodeller med normal høj fertilitet og i indavlede musemodeller med reduceret fertilitet, hvor FF-MAS og MAS-analoger har vist signifikante effekter på den cytoplasmatiske modning vurderet efterfølgende på antallet af levedygtige blastocyster.

Desuden har tilsætning af FF-MAS til humane æg været genstand for safety -undersøgelser dokumenteret gennem et stort prospektivt klinisk fase -studie på 248 patienter med »numeriske kromosomanormaliteter« som primært endpoint. Fremtidige klinikstudier vil vise, om IVM+FF-MAS bliver en robust behandlingsmulighed i den humane IVF-klinik.