Påvirker dipyridamolinfusion ventilationen hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom?

Introduktion: I enkelte studier og kasuistiske meddelelser har man anført en øget risiko for udvikling af alvorlig bronkospasme hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) ved dipyridamolinfusion. Formålet med dette studie var at bestemme virkningen af dipyridamolinfusion på den ventilatoriske kapacitet hos patienter med KOL, som var henvist til myokardieskintigrafi mhp. udredning for iskæmisk hjertesygdom (IHS).

Materiale og metoder: Den ventilatoriske kapacitet blev målt med et håndholdt spirometer (SpiroPro) før, under og efter dipyridamolinfusion hos 29 patienter med anamnestisk KOL og 29 kontrolpatienter henvist til udredning for IHS.

Resultater: Dipyridamolinfusion førte til et signifikant fald i vitalkapacitet, forceret vitalkapacitet, forceret ekspiratorisk volumen i første sekund og peakflow i begge patientgrupper. Der var ingen forskel på ændringen af den ventilatoriske kapacitet eller i de subjektive gener i de to grupper.

Diskussion: Den ventilatoriske kapacitet reduceres af dipyridamolinfusion, men virkningen synes at være kortvarig og ikke mere udtalt hos patienter med anamnestisk KOL end hos andre. Patienter med KOL kan ifølge denne undersøgelse belastes farmakologisk med dipyridamol ved myokardieskintigrafi uden øget respiratorisk risiko.

Myokardieskintigrafi anvendes som led i udredning af iskæmisk hjertesygdom (IHS) [1, 2]. Ved denne undersøgelse tilstræbes myokardieperfusionen øget enten ved fysisk arbejde (cykelergometer) eller farmakologisk. Dipyridamol er blandt de hyppigst anvendte farmaka i Danmark i denne sammenhæng. Dipyridamol er en fosfodiesterasehæmmer, som blokerer den cellulære optagelse af adenosin. Herved øges den ekstracellulære adenosinkoncentration, hvilket medfører glatmuskelcellerelaksation og dermed en generel vasodilatation med forøgelse af den koronare blodgennemstrømning til følge. Indgift af et radioaktivt mærket sporstof og efterfølgende registrering af radioaktivitetens fordeling i hjertet ved skintigrafi gør det muligt at vurdere den regionale koronare blodgennemstrømningsreserve. Selv om dipyridamolinfusion oftest finder sted uden komplikationer, har man i enkelte studier og kasuistiske meddelelser anført en øget risiko for udvikling af alvorlig bronkospasme hos patienter med kronisk obstruktiv lungelidelse (KOL) [3, 4]. På flere centre er mistanke om tendens til bronkospasme derfor en relativ kontraindikation for anvendelse af dipyridamol til farmakologisk belastning ved myokardieskintigrafi. Andre undersøgelser tyder imidlertid på, at bivirkningerne ved dipyridamolinfusion hos disse patienter kun er lette, forbigående og ikke forbundet med en øget risiko [5-9].

Formålet med dette studie har derfor været at bestemme virkningen af dipyridamolinfusion på den ventilatoriske kapacitet hos patienter med KOL henvist til myokardieskintigrafi mhp. udredning for IHS.

Materiale og metoder
Patienter

I undersøgelsen indgik der 60 patienter henvist til myokardieskintigrafi på Klinisk Fysiologisk/Nuklearmedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital, til udredning for IHS. Niogtyve af disse patienter havde anamnestisk KOL, mens andre 29 patienter ikke havde anamnestisk KOL (ikke-KOL). To patienter udgik pga. dårlig kooperation. Patienterne blev inkluderet ved informeret samtykke i perioden fra den 12. november 2001 til den 3. november 2003.

Projektet var godkendt af Den Videnskabsetiske Komité for Frederiksberg og Københavns Kommune (KF 01-187/01).

Spirometri

De spirometriske målinger blev foretaget med et elektronisk håndholdt spirometer (SpiroPro). Målingerne blev forinden sammenlignet med målinger fra en konventionel lungefunktionsundersøgelse (bodybox-spirometri, Master Screen Body, Jaeger) på 14 personer (otte raske og seks patienter). Tabel 1 viser median og spændvidde af disse målinger samt korrelationen mellem dem. Bland-Altman-plot viser variationen i målingerne (Figur 1 ).

Variable

Gennemsnit af to målinger blev brugt til de statistiske beregninger. Vitalkapacitet (VC), forceret vitalkapacitet (FVC), forceret eksspiratorisk volumen i første sekund (FEV1), Tiffeneau-indeks = FEV1/VC (TIFF) og peakflow (PEF) blev målt lige før dipyridamolinfusion (før), ved forventet maksimal effekt af dipyridamol, dvs. ca. otte minutter efter påbegyndt infusion (under), og efter skintigrafi dvs. ca. en time efter infusion (efter). Eventuelle subjektive gener under infusionen (åndenød og brystsmerter) blev registreret. Desuden blev det noteret, om der blev givet teofyllamin som antidot og i givet fald hvornår.

Protokol for dipyridamolinfusion

Undersøgelsen blev foretaget om formiddagen. Alle patienter havde indtaget et let morgenmåltid, de havde ikke røget, og de havde 24 timer før undersøgelsen ikke indtaget teofyllin, depotnitroglycerin eller metylxanthinholdige fødemidler (kaffe, te, cola, kakao og chokolade). Blodtryk og puls blev målt hvert minut, og patienterne blev elektrokardiogram (EKG)-monitoreret under hele belastningsperioden. Dipyridamol (0,14 mg pr. kg legemsvægt pr. minut) blev infunderet intravenøst over fire minutter dvs. i alt 0,56 mg pr. kg legemsvægt. Seks minutter efter påbegyndt dipyridamolinfusion blev der indgivet 500 MBq 99m Technetiummærket methoxyisobutylisonitril. Mod eventuelle gener blev der givet teofyllamin (maks. 220 mg) intravenøst tidligst to minutter efter methoxyisobutylisonitril-indgiften. Kaffe eller te blev tilbudt efter infusionen, og myokardieskintigrafi blev foretaget ca. en time efter påbegyndelse af undersøgelsen.

Statistik

Korrelationer mellem SpiroPro- og bodybox-spirometri-målinger blev vurderet med Spearman-test. Data er anført som medianer og spændvidder. Sammenligning af ikkeparrede data blev foretaget med Mann-Whitney-test. Parrede data blev sammenlignet med Wilcoxon-test og Friedmans test. p-værdier &l t; 0,05 blev betragtet som signifikante.

Resultater

Patienternes kliniske karakteristika er angivet i Tabel 2 . VC, FVC, FEV1, TIFF og PEF var signifikant lavere hos KOL-patienterne end hos ikke-KOL-patienterne både før, under og efter dipyridamolinfusion (Tabel 2 og Figur 2 ).

Otte KOL-patienter (28%) og seks ikke-KOL-patienter (21%) fik brystsmerter. Fem KOL-patienter (17%) og fem ikke-KOL-patienter (17%) fik åndenød. Teofyllamin blev givet til ni KOL-patienter (31%) og syv ikke-KOL-patienter (24%) 11 minutter (median (spændvidde 8-14 minutter)) efter påbegyndt dipyridamolinfusion. Der var ingen signifikante forskelle mellem KOL-patienter og ikke-KOL-patienter med hensyn til disse parametre.

Dipyridamolinfusion førte til et signifikant fald i VC, FVC, FEV1 og PEF hos både KOL- og ikke-KOL-patienter otte minutter efter påbegyndt infusion (Figur 2). TIFF mindskedes signifikant hos KOL-patienter (p < 0,05), men ikke hos ikke-KOL-patienter. Der var ingen signifikant forskel i volumenændringer fra før til under dipyridamolinfusion i de to grupper: Delta-VC: 0,17 l (KOL) og 0,09 l (ikke-KOL); Delta-FVC: 0,10 l (KOL) og 0,15 l (ikke-KOL); Delta-FEV1: 0,10 l (KOL) og 0,10 l (ikke-KOL).

Hos KOL-patienterne steg VC, FVC, FEV1, TIFF og PEF tilbage til udgangsværdierne efter en time, dvs. at der ikke var signifikante forskelle mellem før- og efter-værdierne. Hos ikke-KOL-patienterne fandtes der marginalt lavere VC- og FEV1-værdier efter sammenlignet med værdierne før infusion, mens FVC, TIFF og PEF vendte tilbage til udgangsværdierne (Figur 2).

Friedmans test af forskelle mellem ventilatoriske volumina før, under og efter infusion viste signifikante variationer (p< 0,001) i VC, FEV1 og PEF hos KOL-patienter, og i VC, FVC, FEV1 og PEF hos ikke-KOL-patienter. Der var ingen signifikante variationer på TIFF i de to grupper.

Diskussion

SpiroPro er et elektronisk håndholdt spirometer af samme størrelse som et almindeligt peak-flowmeter. Apparatet er let at håndtere, og de målte data kan gemmes på apparatets harddisk. Der foreligger ikke tidligere publicerede undersøgelser, hvori man sammenligner SpiroPro- med bodybox-spirometri. I dette studie vises, at korrelationen mellem resultater opnået med bodybox og SpiroPro er god, men generelt måler SpiroPro lidt lavere ventilatoriske volumina end bodybox. Afvigelsen er størst for VC-værdier, og den øges, når de ventilatoriske volumina tiltager i størrelse. Vi mener dog, at apparaturet er anvendeligt til brug i dette studie. Mere udbredt anvendelse af SpiroPro som eventuel erstatning for bodybox i den kliniske hverdag vil kræve, at der udføres flere og større sammenlignende undersøgelser.

Ved gennemgang af litteraturen fremgår det, at infusion af dipyridamol ved myokardieskintigrafi er en sikker form for farmakologisk belastning. I en større retrospektiv opgørelse fra 1990 [4] omhandlende bivirkninger ved myokardieskintigrafi hos 3.911 patienter, hos hvem man havde mistanke om iskæmisk hjertesygdom, fandt man således, at 1.820 af patienterne (47%) fik lette og forbigående bivirkninger, seks patienter fik akut bronkospasme (0,15%), mens livstruende komplikationer som f.eks. akut myokardieinfarkt forekom hos fire patienter (0,10%). Tilsvarende fund er gjort i flere andre studier [5-9]. Men muligvis pga. kasuistiske meddelelser om akut bronkospasme i forbindelse med dipyridamolinfusion har holdningen hidtil været, at man bør være tilbageholdende med farmakologisk belastning af patienter med obstruktive lungelidelser [3, 4]. Asthma bronchiale er et specielt og ikke særlig hyppigt forekommende problem i denne sammenhæng og må fortsat betragtes som en relativ kontraindikation for udførelse af myokardieskintigrafi, hvis der herunder anvendes dipyridamol eller adenosin. KOL og IHS er derimod hyppigt forekommende og ses ofte samtidig hos samme patient. Disse patienter får desuden ofte foretaget myokardieskintigrafi, da de pga. fysiske begrænsninger ikke kan gennemføre en belastningsundersøgelse på cykelergometer. Det er derfor relevant i Danmark at få afklaret, om specielt KOL-patienter får en respiratorisk påvirkning af dipyridamolinfusion.

Eksperimentelle undersøgelser på rottelunger kunne tyde på, at dipyridamol fører til bronkospasme ved hæmning af den pulmonale optagelse af prostaglandin E2 , som virker bronkodilaterende [10]. Bronkospasme kan desuden være relateret til den akutte elevation af plasmaadenosinniveauet, hvilket vides at kunne føre til akut bronkospasme hos patienter med asthma bronchiale [4]. KOL-patienter udgør en heterogen population af patienter med varierende grader af bronkial inflammation, mucushypersekretion, destruktion af lungevæv og såvel reversibel som irreversibel kronisk luftvejsobstruktion med oftest kun lettere grader af luftvejshyperreaktivitet [3]. Det sidstnævnte kan muligvis forklare, hvorfor dipyridamolinfusion hos KOL-patienter i vort materiale kun førte til en mindre påvirkning af den ventilatoriske kapacitet.

I dette studie har vi valgt at inddele materialet afhængigt af tilstedeværelse af KOL på baggrund af anamnestiske oplysninger. Om end dette kan være en mindre eksakt definition var det vort ønske at bruge operationelle inklusionskriterier, som kan anvendes i en almindelig praktisk klinisk hverdag. At der var signifikant lavere VC-, FVC-, FEV1-, TIFF- og PEF-værdier i KOL-gruppen end i ikke-KOL-gruppen både før, under og efter dipyridamolinfusionen, peger på, at den brugte definition af KOL var anvendelig. Dette understøttes af, at 16 patienter i KOL-gruppen havde et TIFF < 70, mens kun tre patienter i ikke-KOL-gruppen havde dette. Ved at inddele materialet i to grupper på baggrund af TIFF (hhv. TIFF < 70 og TIFF > 70) fandt vi desuden, at dipyridamol havde samme kortvarige effekt på den ventilatoriske kapacitet i grupperne (beregninger ej vist).

Vi fandt, at den ventilatoriske kapacitet reduceredes under dipyridamolinfusion, men at virkningen var kortvarig og ens hos patienter med og uden anamnestisk KOL. Der var desuden ingen forskel på de subjektive symptomer mellem de to patientgrupper. Vore data er i overensstemmelse med resultaterne i flere tidligere publicerede udenlandske undersøgelser [5-9]. Vi konkluderer derfor, at patienter med KOL ifølge vort studie kan belastes farmakologisk med dipyridamol i forbindelse med myokardieskintigrafi uden betydende øget respiratorisk risiko.

Summary

Does the administration of dipyridamole affect the ventilatory capacity of patients with chronic obstructive lung disease?

Ugeskr Læger 2005;167: 1750-1753

Introduction: A few studies and case reports have suggested an increased risk of serious bronchospasm after administration of dipyridamole to patients with chronic obstructive lung disease (COLD). The aim of this study was to evaluate the effect of administration of dipyridamole on the ventilatory capacity of patients with COLD and suspected coronary heart disease.

Materials and methods: We evaluated the ventilatory capacity before, during and after administration of dipyridamole to 29 patients with anamnestic COLD and 29 patients without anamnestic COLD. All patients underwent a myocardial perfusion scintigraphy and were pharmacologically stressed by dipyridamole.

Results: The administration of dipyridamole led to a significant decrease in VC, FVC, FEV1 and PEF in both groups. No differences in symptoms were found between the groups.

Discussion: The patients' ventilatory capacity was reduced during the administration of dipyridamole, but the effect was short-lived and equal in both groups. On the basis of this study, we conclude that administration of dipyridamole may safely be used for patients with COLD without significantly increasing their respiratory risk.

Camilla Nøjgaard, Klinisk Fysiologisk/Nuklearmedicinsk Afdeling 239, H:S Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: mille@dadlnet.dk

Antaget: 10. juni 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelse: Firmaet Ramcon har venligst udlånt SpiroPro til anvendelse ved denne undersøgelse.