Palliativ behandling af non-resektabel strikturerende esophagus- og cardiacancer

Introduktion: Formålet var at beskrive argon beam-koagulationsteknikken anvendt i den palliative behandling af striktuerende esophagus/cardiacancer, behov for den og patienttolerance samt at opgøre medianoverlevelse og komplikationer.

Materiale og metoder: En retrospektiv opgørelse af 31 patienter, der var henvist til argon beam -koagulationsbehandling på Amtssygehuset Fakse, kirurgisk afdeling, i perioden 1. januar 1998 til 31. august 2001.

Resultater: Toogtyve mænd og ni kvinder, medianalder 72 år (spændvidde 49-91) fik gennemført i alt 163 behandlinger (median fem behandlinger per patient). 68% af patienterne var inoperable pga. fjernmetastaser og alder/dårlig almentilstand. I 89% af behandlingerne blev der skabt fri passage til ventriklen ved behandlingsafslutning. Langt hovedparten af disse havde dysfagigrad · £ 2. Mediantiden imellem to behandlinger var 25 dage (spændvidde 1-175). Der opstod perforation hos tre patienter svarende til i 1,8% af behandlingerne. Den procedurerelaterede mortalitet var 1,2%. Den mediane indlæggelsestid per indlæggelse var to døgn (spændvidde 1-27), og patienterne opholdt sig mediant 8% af deres restlevetid på hospital. Den mediane overlevelse var 190 dage, målt fra diagnosetidspunktet (spændvidde 7-612). Etårsoverlevelsen var 19%.

Diskussion: Argon beam -koagulationsbehandling anvendt som palliation ved striktuerende esophagus/cardiacancer er et »patientvenligt«, sikkert og effektivt behandlingstilbud, med acceptabel komplikationsfrekvens og reinterventionsinterval, sammenlignet med laser og stent. Teknikken er nem og billig og kræver ikke specielle forholdsregler, ud over hvad man kender fra normal monopolar elektrokoagulation.

Der blev i 1997 diagnosticeret 376 esophaguscancere og 515 ventrikelcancere i Danmark, heraf 40 gastroøsofageale cancere i Storstrøms Amt (1). Kun ca. 10% af alle nydiagnosticerede patienter med esophagus- og cardiacancer i de vestlige lande kan tilbydes intenderet kurativ operativ behandling (2), trods god operabilitet i øvrigt. Størsteparten af patienterne er dermed non-kurable på diagnosetidspunktet og kan kun tilbydes palliativ behandling. Den samlede femårsoverlevelse for gruppen er ca. 10% (3, 4).

Palliativ behandling har længe været et tilbud til disse patienter og bliver ofte nødvendig i takt med tiltagende dysfagigener og problemer med honorering af eget væske- og energibehov. En yderst nedværdigende situation, hvor totalt synkestop besværliggør selv synkning af eget mundvand.

Første rapporterede succesfulde palliative intubation af esophagus blev udført i 1887. I 1959 introducerede Celestin sin stive tube, der blev indført i esophagus gennem en venstresidig øvre paramedian laparotomi, høj gastrotomi og pullthrough -teknik. I 1977 indførtes den endoskopiske applikationsmåde af Atkinson & Ferguson , og den høje hospitals-morbiditet og -mortalitet faldt, idet man nu undgik en laparotomi (5). Siden er nye behandlingsmodaliteter kommet til, bl.a. stentanlæggelse og de lokale resektionsmetoder: Nd:YAG laser og argon beam-koagulationsbehandling (ABK). Ingen metode har dog til dato vist sig overlegen og skilt sig ud som både komplikationsfri, nem, billig og endegyldig. De har hver deres fordele og ulemper.

Formålet med dette studiet var at beskrive ABK-teknikken, dens behov, effektivitet, sikkerhed og komplikationer samt opgøre patientoverlevelsen og indlæggelsestiden.

Materiale og metoder

På baggrund af søgning i Det grønne system blev der foretaget en retrospektiv journalgennemgang på samtlige patienter med histologisk verificeret esophagus/cardiacancer, der i perioden 1. januar 1998 til 31. august 2001 (44 mdr.) blev behandlet med palliativ endoskopisk ABK på Amtssygehuset i Fakse, kirurgisk afdeling. Enogtyve patienter (68%) var henvist fra et andet sygehus. 96% af alle procedurer blev udført af samme endoskopør, de resterende af to andre speciallæger.

I alt 31 patienter, ni kvinder og 22 mænd (m:k-ratio 3:1,23) med en medianalder på 72 år (spændvidde 49-91) blev behandlet i undersøgelsesperioden. Seksogtyve havde cardiacancer (25 havde adenokarcinomer, og en havde karcinosarkom), og fem havde esophaguscancer, fordelt med fire i midterste (tre adenokarcinomer og et planocellulært karcinom) og en i øverste tredjedel af esophagus (småcellet karcinom).

Alle planlagte sammedagsbehandlinger foregik ved, at patienten mødte fastende kl. 7.30 på operationsdagen. Patienterne blev observeret fastende i minimum to timer i et sygeplejerskeovervåget afsnit efter behandlingen. Såfremt der ikke var tegn på komplikationer, kunne patienten udskrives samme dag med tid til næste behandling (efter fire uger) og besked om åben indlæggelse.

Alle behandlinger blev udført i rus (Diprivan [propofol], Rapifen [alfentanil] og Dormicum [midazolam]) igennem et gastroskop af typen Olympus V med en ydre diameter på 9,5 mm. En strømgenerator (Birtcher 4400 Power Plus) var forbundet til en argonkilde (mini-beamer 2 coagulator ) hvortil en 2,2 m lang fleksibel argonplasmakoagulationssonde (diameter 2,3 mm) var forbundet via en fodstyret pedal. Strøm-generatoren ydede maks. 80 W (monopolar) med et argongasflow på maks. 5 l/min.

Resultater

Tre patienter var stadig i live ved opgørelsens afslutning ultimo september 2001 (followupperiode henholdsvis 148 dage, 190 dage og 379 dage). Disse patienter indgår i materialet.

Medianoverlevelsen/followupperioden var 190 dage (spændvidde 7-612) målt fra diagnosetidspunktet, og 19% levede i mere end et år efter diagnosetidspunktet (Fig. 1 ).

Der var i alt 150 indlæggelser i forbindelse med ABK med en median varighed på to dage (spændvidde 1-27). Den samlede mediane indlæggelsestid per patient var 12 dage (spændvidde 1-59), hvilket giver en median indlæggelsestid:restlevetid på 8% (spændvidde 1-100).

14% af indlæggelserne varede over en uge og skyldtes bl.a. afventning af aflastningsplads/plejebolig, elektrolytderangement, aktiv blødning, svær kurabel kvalme/opkastning, utryghe d hos patienten og svær dysreguleret diabetes.

Seksogtredive todagesindlæggelser (24%) repræsenteredes dels af de patienter, der blev optransfunderet i forbindelse med indlæggelsen, dels af udenbys patienter. I fald disse 36 indlæggelser medregnes som endagsindlæggelser, bliver den mediane indlæggelsestid per indlæggelse en dag.

36% af de i alt 163 behandlinger foregik som endagsindlæggelser. Det mediane antal behandlinger per patient var fem (Fig. 2 ).

Antallet af behandlinger per patient steg med den enkeltes overlevelse (Fig. 3 ). Dette er ikke i sig selv indlysende, men selvfølgelig en nærliggende antagelse.

I 18 behandlinger (11%) var det ikke muligt at opnå fri passage (FP) af skopet til ventriklen i en seance, benævnt prebeaming (PB). I disse tilfælde anvendtes der begrænset ballondilatation umiddelbart inden forsøg på beaming . Såfremt en guidewire ikke kunne passere stenosen, blev der forsøgt beaming fra toppen af stenosen og, hvis det var muligt, videre til ventriklen. Alternativt blev ABK-sonden ført gennem stenosen, og der blev udført beaming under retraktion.

Behandlingen blev gentaget nogle dage senere, når oversigtsforholdene var bedret og tumornekroserne afstødt, og her blev der opnået FP i alle tilfælde. Mediantiden fra PB til næstfølgende beaming var syv dage (spændvidde 1-15), og mediantiden imellem to beamings (PB medtaget) var 25 dage (spændvidde 1-175). 89% af behandlingerne skabte FP i første seance.

Da opgørelsen er retrospektiv, var der ikke rutinemæssigt noteret dysfagigrad (Fig. 4 ) før/efter behandling. Ved journalgennemgang blev det fundet, at alle patienter, der var beamed til FP, havde dysfagigrad £3. Langt hovedparten havde dysfagigrad £2, og enkelte indtog normal kost efter behandlingen. Kun få patienter havde dysfagigrad £3 ved henvisningen, så størstedelen af patienterne gik minimum et trin ned i dysfagiscore (fx fra 3 til 2) efter behandling og havde ikke behov for i.v. væskesupplement.

Der opstod perforation hos tre patienter og i 1,8% af behandlingerne. Alle var afebrile og blev behandlet i.v. med antibiotika, faste og sugning i øvre luftveje efter behov. To af patienterne udviklede subkutant emfysem og en af disse tillige mediastinalt emfysem. Den ene døde få dage efter perforationen. En patient døde af en procedurerelateret komplikation i form af en øsofagobronkial fistel. En fik respirationsstop under behandlingsproceduren, men rettede sig dog på assisteret ventilation og fik gentaget behandlingen dagen efter uden problemer. De to letale tilfælde opstod hos patienter i terminalstadiet, hvilket kontraindicerede yderligere behandling. Alt i alt var der fem alvorlige komplikationer (3% af behandlingerne) med en procedurerelateret mortalitet på 1,2%.

Fire patienter ønskede under ingen omstændigheder operation trods god operabilitet og afslog tilbud om videre vurdering af evt. resektabilitet. Disse fire patienter var: En 70-årig mand, hos hvem CT viste normale forhold, en 57-årig mand, hos hvem CT viste normale forhold, men patienten var plaget af diabetes med svær retinopati og corpus vitrium-blødning, en 71-årig mand, hos hvem CT viste tvivlsomme forhold, der krævede yderligere undersøgelser, og en 81-årig kvinde, der ikke ønskede nogen form for yderligere undersøgelser. De overlevede i henholdsvis 499, 242, 203 og 190 dage.

En 81-årig mand havde recidiv godt fire år efter mikroskopisk radikal operation. Tolv patienter blev pga. fjernmetastaser (lever- og lungemetastaser, mediastinalglandler) fundet non-resektable ved CT. Ni patienter blev fundet non-operable pga. alder og/eller dårlig almentilstand. Tre patienter blev vurderet non-resektable ved eksplorativ laparotomi på et universitetshospital og overlevede i henholdsvis 167, 190 og 364 dage. To patienter havde ingen tegn på fjernmetastaser ved CT, men fandtes non-resektable ved endoskopisk UL-undersøgelse på et universitetshospital og fik anlagt stent; de overlevede i henholdsvis 612 og 389 dage.

Tre patienter med fjernmetastaser (49 år, 52 år og 58 år) modtog kemoterapi, de to modtog tillige stråleterapi, og de overlevede i henholdsvis 364, 211 og 230 dage. Tre patienter havde fået anlagt stent på et andet sygehus. En blev fjernet pga. tumorindvækst analt (Celestintube) og de to andre (Wallstent og ukendt) var tilstoppet af overvoksende tumorvæv oralt og af madrester.

Diskussion

Når patienter med non-resektabel esophagus/cardiacancer er uden for kurativ rækkevidde, og når patienterne har en begrænset forventet restlevetid, er det vigtigt, at de palliative tiltag er effektive og skånsomme. Behandlingen af dysfagi er den vigtigste faktor for patienternes livskvalitet (6).

ABK (7) og laser (Nd:YAG) (8) er de mest anvendte endoskopiske resektionsmetoder i dysfagibehandlingen. Det har været diskuteret, om ABK har fordele frem for laserbehandling, og flere har fremhævet ABK-teknikken som sikker, let anvendelig, billig og effektiv (2, 7, 9, 10). Metodens effektivitet ved store tumorer er dog stadig uafklaret (7, 11).

Den ioniserede (ledende) argongas har et blåligt skær og giver med en penetrationsdybde på 2-3 mm en kontrolleret tværsnitsforøgelse i hele cirkumferencen uden direkte berøring af behandlingsstedet (no-touch -teknik). Laseren brænder noget dybere (4-6 mm) og skulle teoretisk øge risikoen for perforation (7), men lette rekanaliseringen. I et teknisk patologisk studie, hvor man applicerede ABK til frisk udtaget væv fra både ventrikel og esophagus, blev det vist, at en ud af 42 prøver (2,4%) havde skader ud i lamina muscularis propria (12).

Den procedurerelaterede mortalitet på 1,2% og en perforationsrisiko på 1,8% per behandling er i overensstemmelse med andre større danske og udenlandske opgørelser for både ABK og laserbehandling. Her angives perforationsrisikoen til 1-4% per behandling (2, 13, 14), og den procedurerelaterede mortalitet ved ABK til 0,7% og ved laser til 0-6% (10). Metodens relativt non-invasive art afspejles også i patienternes korte hospitalsophold. Andre behandlere har ligeledes observeret en median indlæggelsestid på to dage (9, 13), og i et studie af laserbehandlede patienter var den mediane samlede indlæggelsestid:overlevelse 14% (15), mod 8% i vores gruppe.

Overlevelsen er nogenlunde konstant uafhængigt af palliativ behandlingsmetode. Medianoverlevelsen på 190 dage i vores opgørelse er dog højere end den, der er beskrevet i andre studier med lokal resektionsteknik, hvor der rapporteres om et- og toårsoverlevelse på henholdsvis 12% og 3,5% og medianoverlevelser på 14-25 uger (9, 14, 15). I den største foreliggende ABK-opgørelse, der er foretaget af Heindorff et al (2), var gennemsnitsoverlevelsestiden på 146 dage (spændvidde 43-397).

I vores gruppe udgjorde de 21 patienter, der var henvist fra et andet sygehus, en selekteret gruppe og repræsenterede muligvis en »bedre« del af den samlede gruppe af inoperable patienter.

Ved anvendelse af kombinationskemoterapi (epirubicin, cisplatin og 5-FU) har man i et randomiseret studie vist en medianovelevelse på 8,9 mdr. En retrospektiv opgørelse af 79 patienter med T4-tumorer, der fik/ikke fik foretaget kirurgisk resektion, viste en medianoverlevelse i de to grupper på henholdsvis 5,2 mdr. og 7 mdr., p=0,5 (16). Medianoverlevelsen hos stentbehandlede patienter er i et nyere randomiseret studie, hvor man sammenligne de lokalablativ behandling med stentanlæggelse, fundet at være signifikant lavere for stentgruppen (68 vs. 125 dage, p<0,05) (17).

Uanset palliativ behandlingstype vil der på et tidspunkt opstå behov for reintervention (2, 4). Ved de lokalresektive procedurer (laser og ABK) behandler man oftest med planlagte intervaller; ABK ca. hver fjerde uge og i studier med laserbehandling opgives intervallet til at være ca. seks uger (14). Ved stentanlæggelse kræves der ofte forberedende strikturåbning, og der anvendes i den forbindelse ABK og/eller YAG samt dilatation hos ca. 80% af patienterne (18). Derefter kræves gerne reintervention efter 7-11 uger. I et studie har man påvist, at der er behov for reintervention hos 78% af langtidsoverleverne (>120 dage) (19) trods god korttidspalliation med ringe procedurerelateret mortalitet og morbiditet.

Tumorindvækst er et stort problem ved de ikkebelagte stent (6, 20), og her er ABK en skånsom og effektiv reinterventionsmetode (18). De belagte stent har derimod større tendens til migration end de ikkebelagte (p<0,02) (13), især ved placering ved den gastroøsofageale overgang (13, 19). Vakil et al kunne dog ikke i et prospektivt randomiseret studie med 62 patienter påvise signifikant migrationsforskel på de to stenttyper. Samlet er reinterventionsraten fundet at være signifikant højere ved brug af ikkebelagte stents end ved belagte (6, 20).

Stentede patienter får mediant 3,5 endoskopiske procedurer (spændvidde 1-12) (18), mens ABK-behandlede patienter har brug for 5-6 behandlinger i deres restlevetid (2), og laserbehandlede gennemsnitligt fire behandlinger (14).

Med hensyn til dysfagilindring er laser fundet at være mere effektiv end stentanlæggelse i flere prospektive studier (15), men dette har ikke kunnet dokumenteres af andre (13).

Ved valg af behandlingsmodalitet indgår der derfor flere overvejelser: effektivitet (dysfagilindring), antal procedurer, komplikationsrate, patientvenlighed og økonomi. For at kunne udtale sig endeligt om den mest hensigtsmæssige behandling med ovenstående effektmål kræves der til stadighed prospektive, randomiserede studier; specielt studier der belyser laser versus ABK.

Konklusion

ABK har sin plads i den palliative endoskopiske behandling af esophagus- og cardiacancer, men yderligere studier er nødvendige, før den endelige plads i forhold til laser er fundet. Teknikken er et sikkert, billigt og effektivt alternativ til laserfotokoagulation. Trods primær stentanlæggelse har mange efterfølgende brug for endoskopisk behandling som følge af stentmigration eller tumorindvækst, og her er ABK et godt supplement. Teknikken kræver ikke andre forholdsregler af behandlerteamet end ved normal monopolar elektrokoagulation, som anvendes alle steder i dag. Det ser ud til, at medianoverlevelsen kan øges ved brug af ablationsteknikker i stedet for stentanlæggelse.

Jens Ravn Eriksen, Skyttegade 18, 4. tv., DK-2200 København N.

E-mail: jravn@dadlnet.dk

Antaget den 25. april 2002.

Amtssygehuset i Fakse, kirurgisk afdeling.

Ovenstående artikel hviler på en store litteraturgennemgang end litteraturens 20 numre. En komplet litteraturliste kan fås hos forfatteren

1. Sundhedsstyrelsen. Cancerincidence in Denmark 1997. Sundhedsstatistikken 2001: 1.
2. Heindorff H, Wøjdemann M, Bisgaard T, Svendsen LB. Endoscopic palliation of inoperable cancer of the oesophagus or cardia by argon electrocoagulation. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 21-3.
3. Sharpe DAC, Moghissi K. Resectional surgery in carcinoma of the oesophagus and cardia: what influences long-term survival. Eur J Cardiothorac Surg 1996;10: 359-64.
4. Lambert R. Endoscopic treatment of esophagogastric tumors. Endoscopy 1998; 30: 80-93.
5. Saunders NR. The Celestin tube in the palliation of carcinoma of the oesophagus and cardia. Br J Surg 1979; 66: 419-21.
6. Vakil N, Morris AI, Marcon N, Segalin A, Peracchia A, Bethge N et al. A prospective randomized controlled trial of covered expandable metal stents in the palliation of malignant esophageal obstruction at the gastroesophageal junction. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1791-6.
7. Grund KE, Storek D, Farin G. Endoscopic argon plasma coagulation (APC). Endosc Surg Allied Technol 1994; 2: 42-6.
8. Fleischer D, Kessler F. Endoscopic Nd:YAG laser therapy for carcinoma of the esophagus: a new form of palliative treatment. Gastroenterology 1983; 85: 600-6.
9. Robertson GSM, Thomas M, Jamieson J, Veitch PS, Dennison AR. Palliation of oesophageal carcinoma using the argon beam coagulator. Br J Surg 1996; 83: 1769-71.
10. Canard JM, Vedrenne B. Clinical application of argon plasma coagulation in gastrointestinal endoscopy: has time come to replace the laser? Endoscopy 2001; 33: 353-7.
11. Akhtar K, Byrne JP, Bancewicz J, Attwood SE. Argon beam coagulation in the management of cancers of the esophagus and stomach. Surg Endosc 2000; 14: 1127-30.
12. Watson JP, Bennett MK, Griffin SM, Matthewson K. The tissue effect of argon plasma coagulation on the esophageal and gastric mucosa. Gastrointest Endosc 2000; 52: 342-5.
13. Adam A, Ellul J, Watkinson AF, Tan BS, Morgn RA, Saunders MP et al. Palliation of inoperable esophageal carcinoma: a prospective randomized trial of laser therapy and stent placement. Radiology 1997; 202: 344-8.
14. Savage AP, Baigrie RJ, Cobb RA, Barr H, Kettlewell MGW. Palliation of malignant dysphagia by laser therapy. Dis Esophagus 1997; 10: 243-6.
15. Carter R, Smith JS, Anderson JR. Laser recanalization versus endoscopic intubation in the palliation of malignant dysphagia: a randomized prospective study. Br J Surg 1992; 79: 1167-70.
16. Chak A, Canto M, Gerdes H, Lightdale CJ, Hawes RH, Wierse