Peliosis hepatis som årsag til leverpåvirkning hos en patient i behandling med immunosuppressiva

Peliosis hepatis er betegnelsen for en sjælden tilstand, der er karakteriseret ved vaskulære, cystiske forandringer i leveren, lokaliseret til sinusoider og Disses Rum. Navnet peliosis hepatis refererer til farven på de blodfyldte cystiske læsioner der er kendetegnende for tilstanden. Størrelsen af disse varierer fra få mm til 3 cm. Cysterne er oftest beklædt med atrofiske hepatocytter.

Peliosis, sinusoidal dilatation, perisinusoidal fibrose samt nodulær regenerativ hyperplasi kan ses samtidig. Patogenesen er ikke afklaret, men forandringerne skyldes formodentlig en primær læsion af sinusoidalcellerne (1, 2).

Symptomerne kan spænde fra asymptomatisk ikterus til hepatomegali, portal hypertension med ascites, portal hypertensiv gastropati og esophagusvaricer samt varierende grader af leversvigt. Yderst sjældent debuterer tilstanden som akut abdomen pga. leverruptur. Forandringerne er oftest blivende (2), regression er dog beskrevet.

Behandlingen rettes imod patientens symptomer, og endvidere seponeres eventuel hepatotoksisk medicin (1, 2). I sjældne tilfælde foretages partiel leverresektion eller levertransplantation (3).

Tilstanden kan optræde i forbindelse med tuberkulose, aids, myeloproliferative sygdomme og visse maligne tilstande. Endvidere er peliosis hepatis også beskrevet efter langvarig administration af anabolske androgene steroider og efter nyretransplantation (2).

I det følgende refereres et tilfælde af peliosis hepatis hos en tidligere lungetransplanteret patient, der var i behandling med azathioprin. Peliosis hepatis er tidligere beskrevet hos patienter i azathioprinbehandling, men ikke i forbindelse med lungetransplantation.

Sygehistorie

En 64-årig kvinde blev indlagt akut pga. 1½ måneds vedvarende smerte i epigastriet og pga. ikterus. Patienten fik 16 måneder forud for indlæggelsen foretaget en højresidig lungetransplantation pga. emfysem. Siden lungetransplantationen havde patienten været i immunsupprimerende behandling i form af tbl. Sandimmun Neoral (ciclosporin) 275 mg daglig, tbl. Imurel (azathioprin) 10 mg daglig og tbl. Prednisolon (prednisolon) 2,5 mg daglig. Derudover blev der af profylaktiske grunde behandlet med tbl. Sulfotrim (sulfamethoxazol, thiomethoprim) 400 mg daglig. Ved indlæggelsen var patienten synligt ikterisk.

Biokemisk var der påvirkede leverparametre med primært kolestatisk mønster: ALAT 52 U/l (<40 U/l), gammaglutamyltransferase 238 Ul (7-30 U/l), basisk fosfatase 695 U/l (70-250 U/l), billirubin 84 mikromol/l (2-20 mikromol/l), laktatdehydrogenase 639 U/l (30-200 U/l), albumin 31 g/l (35-50 g/l), koagulationsfaktor II, VII og X 1,07 (0,70-1,30). IgA og IgG lå inden for normalområdet, IgM 7,6 g/l (0,4-2,30 g/l). Hepatitisserologi (A, B og C) samt CMV-antistoftest var negativ. Resultaterne af en undersøgelse for antinukleære antistoffer, antimitokondrieantistoffer og glat muskelcelleantistoffer samt alfaføtoprotein var negative.

En pyruvat-dehydrogenase-test var ligeledes negativ. Knoglemarvsbiopsien viste panhyperplasi med tegn til regeneration. Undersøgelsesresultatet for M-komponent var negativt.

Abdominal UL-scanning viste cholecystolithiasis, ingen intra- eller ekstrahepatisk kolestase. Leveren blev beskrevet som puklet, men uden fokale forandringer. Øsofagogastroduodenoskopi viste portal hypertensiv gastropati, ingen esophagus- eller fundusvaricer. Leverbiopsi viste lobuli domineret af stærkt dilaterede blodfyldte sinusoider, forandringer, der var forenelige med peliosis hepatis. På mistanke om medikamentelt udløst toksisk hepatitis blev Imurel og Sulfotrim seponeret ved indlæggelsens start. Da leverparametrene ikke blev væsentligt forbedrede i forbindelse hermed, blev behandlingen med Imurel reinstitueret efter cirka fire måneder.

På grund af forsat ikterus og på mistanke om obstruktion som årsag til dette, fik patienten foretaget ERCP på andet sygehus. Der blev fjernet en lille choledochussten. Dette førte ikke umiddelbart til normalisering af leverparametrene eller aftagende ikterus.

I efterforløbet blev patienten fulgt i ambulant regi. Der var forsat forhøjet basisk fosfatase, 1.690 U/l, og gammaglutamyltransferase, 561 U/l. De øvrige leverparametre var normaliserede. Patienten var i velbefindende.

Diskussion

Azathioprin har en kendt hepatotoksisk effekt. Ved langtidsbehandling er der beskrevet en sådan hos 10-30% af patienterne (4). Den toksiske påvirkning kan opdeles i tre hovedgrupper: 1) kolestatisk leverskade (4), 2) peliosis hepatis (5-7) og 3) nodulær regenerativ hyperplasi (8).Veno-okklusiv leversygdom samt sinusoidal dilatation, leverlæsioner der muligvis er relateret til peliosis hepatis, er tidligere beskrevet hos patienter, der er behandlet med azathioprin eller dennes metabolit, 6-mercaptopurin (7).

Før brugen af immunosuppressiva er peliosis hepatis især beskrevet hos patienter med tuberkulose. Tilstanden blev da oftest påvist ved obduktion (9).

Et studie med 500 nyretransplanterede patienter, der alle var i behandling med azathioprin, viste hos 12 patienter forandringer ved leverbiopsi, peliosis hepatis (7). Et andet studie har vist peliosis hepatis samt nodulær regenerativ hyperplasi hos nyretransplanterede patienter, der var i behandling med både azathioprin og ciclosporin (5). Man mener, at der kan være en mulig fælles genese til de to former for forandringer, men at ciclosporin primært er relateret til udviklingen af den nodulære regenerative hyperplasi.

At azathioprin er årsagen til denne patients udvikling af peliosis hepatis synes sandsynligt, om end den anvendte dosis af azathioprin var lav. Patienten havde i alt fået behandling med azathioprin i 16 måneder i en dosis på 10 mg dagligt. Dosis havde tidligere i en kort periode været 75 mg dagligt, hvilket gav anledning til betydende leukopeni, hvorfor dosis blev reduceret. Sulfotrim har kendt hepatotoksisk påvirkning, men er ikke sat i forbindelse med udvikling af peliosis hepatis, ligesom der i litteraturen heller ikke er evidens for at prednisolon kan forårsage tilstanden. I øvrigt var der hos denne patient ingen holdepunkter for malign sygdom, tuberkulose eller anden tilstand med kendt relation til peliosis hepatis. Der var negative autoimmunantistoffer, hvilket gør sandsynligheden for autoimmun leversygom meget lille, ligesom der heller ikke var serologiske holdepunkter for viral hepatitis.

Summary

Peliosis hepatis as the cause of liver effects in a patient treated with immunosuppressives.

Ugeskr Læger 2002; 164: 3215-6.

A case of peliosis hepatis in a 64-year-old woman treated with azathioprine because of a lung transplantation is described.

The patient was admitted owing to epigastric pain and jaundice. Sixteen months before admission the patient had had a lung transplantation because of pulmonary emphysema. A liver biopsy showed multiple, dilated, blood-filled liver sinusoids consistent with peliosis hepatis. Besides azathioprine, the patient was treated with cyclosporine and prednisolone, but none of these drugs are known to be responsible for the development of peliosis hepatis. This rare condition, which causes liver affection in patients treated with azathio prine, should be kept in mind.

Anette Hygum Knudsen, medicinsk gastroenterologisk afdeling S, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C.

Antaget den 28. februar 2002.

Odense Universitetshospital, medicinsk gastroenterologisk afdeling S.