Skip to main content

The pharmacogenetics of oxycodone analgesia

Læge Stine T. Zwisler: FORF.S ADRESSE: Anæstesiologisk og Intensiv Afdeling V, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, DK-5000 Odense C. E-mail: szwisler@health.sdu.dk FORSVARET FINDER STED: Den 22. maj 2009, kl. 13.30, Emil Aarestrup Auditoriet, Klinikbygningen, Odense Universitetshospital. BEDØMMERE: Ingolf Cascorbi, Tyskland, Jørgen Dahl og Karsten Lauritsen . VEJLEDERE: Søren H. Sindrup, Kim Brøsen, Thomas Enggaard og Søren Mikkelsen .

15. maj 2009
3 min.

Formålet med dette ph.d.-projekt, som udgår fra Neurologisk Forskningsenhed, Klinisk Institut, Syddansk Universitet, var at teste, om den analgetiske effekt af oxycodon afhænger af stoffets metabolisering via CYP2D6 til den aktive metabolit oxymorfon. Denne metabolisering påvirkes af en genetisk polymorfi i CYP2D6-genet, således at den kaukaside befolkning opdeles i to klinisk vigtige grupper: ca. 10% langsomme omdannere (PM) med ingen funktion af CYP2D6 og ca. 90% hurtige omdannere (EM) med bevaret funktion af CYP2D6.

Der blev testet i to studier: Studie 1, hvor 270 patienter med postoperative smerter blev behandlet med patientkontrolleret analgesi (PCA) intervenøst givet (i.v.) oxycodon de første 24 timer postoperativt. Hvis effekten ikke var sufficien blev i.v. morfin 5 mg brugt som escape -medicin. På faste tidspunkter blev smerteintensitet og bivirkninger registreret, og en respondent blev karakteriseret som en patient, der i de 24 timer ikke havde haft brug for escape -medicin, og som evaluerede positivt i et spørgeskema 24 timer postoperativt.

I studie 2 blev peroralt givet oxycodon testet i et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt, overkrydsningsforsøg med 33 raske frivillige (16 EM og 17 PM) i eksperimentelle smertemodeller.

Smertetestene blev udført før samt en, to, tre og fire timer efter medicinering og inkluderede elektrisk stimulation af nervus suralis og cold pressor -test. Eventuelle bivirkninger blev registreret kontinuerligt.

Endvidere undersøgte vi, om der fandtes en association mellem den analgetiske/antinociceptive effekt eller bivirkninger af oxycodon i studie 1 og studie 2 for en enkelt nukleotid polymorfi (SNP) i genet for μ-opioid-receptoren OPRM1 (A118G) og for to SNP'er i ABCB1 -genet, der koder for P-glykoprotein (C3435T og G2677T/A).

I studie 1 var der hverken statistisk signifikant forskel mellem respondentraterne, smerteintensiteterne, bivirkningerne eller det totale forbrug af oxycodon mellem genotyperne.

Resultaterne af studie 2 viste for enkeltstimulationen af nervus surralis, at oxycodon gav en mindre øgning i smertetærsklerne for oxycodon og placebo både for smertedetektion (9% vs. 20%, p = 0,02) og for smertetolerance (15% vs. 26%, p = 0,037) hos PM sammenlignet med hos EM. I cold pressor -testen reduceredes smerte AUC0-2min efter oxycodon mindre for PM end for EM (14% vs. 26%, p = 0,012). Ligeledes var plasmaratioen oxymorfon/oxycodon statistisk signifikant lavere hos PM end hos EM (EM = 0,01, konfidensinterval (KI): 0,009-0,011 og PM = 0,004, KI: 0,004-0,005).

For SNP'er i OPRM1 og ABCB1 fandt vi en svag association til færre bivirkninger i studie 2 for bærere af variant allelen i begge SNP'er i ABCB1 , men dette kunne ikke genfindes i studie 1.

Ved eksperimentel smerte har vi vist, at den antinociceptive effekt af oxycodon måske delvis afhænger af metaboliseringen til oxymorfon. Dette var ikke tilfældet for den analgetiske effekt af oxycodon ved klinisk postoperativ smerte.