Pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling in drug development

Ph.d.-afhandlingen er udført på H:S Rigshospitalet, Klinisk Farmakologisk Afdeling, i samarbejde med Novo Nordisk A/S.

Formålet var at anvende matematiske/statistiske modeller til at beskrive lægemiddelkandidaters farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber. Udvikling af modeller bliver i stigende grad anvendt i lægemiddelindustrien til at analysere egenskaber for lægemiddelkandidater og bidrager derved til beslutningsprocessen omkring en lægemiddelkandidats fremtid. I denne afhandling blev modellering anvendt til at beskrive data fra lægemiddeludviklingen, herunder data fra et glukoseclampeksperiment, hvor insulinaspart blev sammenlignet med humant insulin.

Syv modeller til beskrivelse af den farmakokinetiske profil for insulinaspart og humant insulin blev anvendt, mens Bergmans Minimalmodel for glukosekinetik samt to empiriske modeller blev anvendt til at beskrive de farmakodynamiske data, blodglukose og glukoseinfusionsrate.

En enkompartmentmodel med Michaelis-Menten beskrevet absorptionshastighed og en førsteordens elimination var bedst til beskrivelse af seruminsulinprofilen. Modellen viste at insulinaspart blev absorberet hurtigere og elimineret hurtigere end humant insulin.

Minimalmodellens parameterestimater var ikke statistisk signifikant forskellige for insulinaspart og humant insulin med undtagelse af hastigheden af insulinvirkningen. Af de empiriske modeller var den indirekte responsmodel den bedste til at beskrive glukoseinfusionsdata.

Resultaterne indikerer at den væsentligste kliniske forskel på insulinaspart og humant insulin skyldes forskellige farmakokinetiske egenskaber.