Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling and simulation in drug development: application to a PPARα and PPARγ activator for the treatment of type 2 diabetes

Denne ph.d.-afhandling er udført på Dansk Toksikologi Center i samarbejde med Novo Nordisk A/S og Klinisk Farmakologisk Afdeling, H:S Rigshospitalet.

Formålet var at vurdere anvendelsen af modellering og simulering i lægemiddeludvikling og til karakterisering af rela-tionen mellem et stofs farmakokinetik og farmakodynamik. Ikkelineær mikset effekt-modellering (NONMEM) blev anvendt til at estimere populationsparametre og individvariation. Arbejdet er baseret på non-kliniske og kliniske under- søgelser af en PPARα- og γ-agonist, der var under udvikling til behandling af type 2-diabetes.

Modellering af data fra en lille gruppe patienter viste sig at være prædiktiv for en større gruppe af patienter, og ved brug af simuleringer kunne valg af doser undersøges. Sikkerhedsvurdering baseret på simuleringer indikerede et snævert terapeutisk område.

Mikset effekt-modellering af et lægemiddelstofs farmako-kinetik og farmakodynamik viste sig at være et godt værktøj til at optimere værdien af den information, der genereres fra non-kliniske og kliniske undersøgelser, hvor datamaterialet er sparsomt. Resultaterne, der er fremkommet i denne afhandling, understøtter en anbefaling af at implementere modellering og simulering som et forskningsmæssigt værktøj til bedre design og bedre planlægning af non-kliniske og kliniske undersøgelser. En optimering af forsøgsdesign vil samtidig kunne resultere i en reduktion af antallet af patienter, der indgår i kliniske undersøgelser.

Sammen med en større og bedre forståelse og indsigt i sygdommenes årsag og sammenhæng forventes anvendelsen af modellering og simulering at forbedre lægemiddeludviklingen, således at unødige non-kliniske og kliniske undersøgelser undgås og erstattes af in silico -undersøgelser.