Pleiotropic effects of genes involved in cancer

Doktordisputatsen er baseret på arbejde udført på Klinisk Biokemisk Afdeling, Herlev Hospital fra 2001 til 2007. I disputatsen beskrives de pleiotrope effekter for tre genetiske varianter, der alle er implicerede i cancer: Integrin β3 Leu33Pro, CHEK2 1100delC og TP53 Arg72Pro.

Leu33Pro i integrin β3 har været kendt siden 1959 og indgår i:

• Neonatal alloimmun trombocytopeni.

• Risiko for kardiovaskulær sygdom, hvor vi med det hidtil største studie påviste, at denne risiko er begrænset til unge Pro/Pro-homozygote mænd.

• Risiko for osteoporose, hvor vi i det første studie nogensinde påviste, at Pro/Pro-homozygote har en fordoblet risiko for hoftefraktur. Denne risikoøgning er overvejende begrænset til postmenopausale kvinder.

• Risiko for cancer, hvor vi påviste en 40% øget risiko for al cancer hos Pro/Pro-homozygote. I et eksplorativt studie fandt vi, at denne risikoforøgelse hovedsagligt skyldtes øget risiko for brystcancer, ovariecancer og melanom. Senere studier udført af os og andre kunne dog ikke bekræfte det oprindelige fund for brystcancer. For ovariecancer kunne vi senere bekræfte denne øgede risiko hos Pro/Pro-homozygote versus Leu/Leu-ikkebærere, om end på et lavere risikoniveau. Andre grupper har siden påvist, at Pro33-allellet måske yderligere øger risikoen for ovariecancer hos bærere af BRCA1 -mutationer. I senere studier har man desuden påvist association mellem bærerstatus for Pro33-allellet og dårlige prognostiske faktorer hos ovariecancerpatienter samt øget risiko for metastasering hos homozygote brystkræftpatienter.

For 1100delC i CHEK2 bekræftede vi den øgede brystkræftrisiko hos heterozygoter versus ikkebærere i et case-kontrol-studie og i et prospektivt studie. Vi kunne desuden beregne den absolutte tiårsrisiko for kvinder med forskellige kombinationer af risikofaktorer inklusive CHEK2 1100delC-heterozygoti. Vi kunne ikke bekræfte hypotesen om øget risiko for kolorektal cancer og prostatacancer blandt CHEK2 1100delC-heterozygote, men vi kunne afvise den hypotese, at CHEK2 1100delC er risikofaktor for al cancer. I et eksplorativt studie bemærkede vi forøgede hazard -ratioer for CHEK2 1100delC-heterozygoter for hjernetumorer, leukæmi og nyrecancer. Disse resultater afventer validering fra andre uafhængige studier.

Arg72Pro i TP53 har tidligere været impliceret i øget risiko for cancer. Ved at gennemføre det største prospektive studie nogensinde kunne vi afvise hypotesen om øget risiko for al cancer hos Arg/Pro-heterozygoter og Pro/Pro-homozygoter versus Arg/Arg-ikkebærere. Pro-allelet var imidlertid associeret med en dosisafhængig øget overlevelse og livslængde hos Arg/Pro-heterozygoter og Pro/Pro-homozygoter versus Arg/Arg-ikkebærere, svarende til ca. en fjerdedel af rygnings (aldrig rygere versus rygere) effekt. Denne overordnede effekt skyldtes delvist en bedre prognose efter cancer eller anden livstruende sygdom.

Afhandlingen kan rekvireres fra forfatteren.