Prænatal udsættelse for p-piller og risiko for fosterdød og medfødte misdannelser

Ca. 1% af gravide kvinder tager p-piller i første del af graviditeten og udsætter dermed fostret for artificielle østrogener, som kunne tænkes at have en skadelig effekt på fosteret. Denne artikel indeholder en oversigt over den originale litteratur, der omhandler prænatal udsættelse for p-piller og risiko for medfødte misdan-nelser og fosterdød. Det konkluderes, at prænatal udsættelse for p-piller kan være korreleret med en let forøget risiko for visse former for medfødte misdannelser.

P-piller er den hyppigst anvendte prævention i Europa. Med konsistent og korrekt brug er risikoen for at blive gravid, når man tager p-piller, < 1%, men glemmes en eller flere piller falder effektiviteten af p-pillen. Der er derfor kvinder, der bliver gravide, på trods af at de tager p-piller, og en del af disse kvinder ønsker at fuldføre graviditeten. Ca. 1% af gravide kvinder tager p-piller i første del af graviditeten, og deres fostre udsættes dermed for artificielle østrogener, indtil kvinderne erkender graviditeten og ophører med p-pillerne [1]. En teratogen effekt af p-piller kan derfor have betydelige folkesundhedsmæssige konsekvenser. Artificielle østrogener har i de seneste årtier været genstand for megen opmærksomhed.

Diætylstilbøstrol (DES), som blev brugt i USA og andre lande i 1947-1971, men ikke i Danmark, bl.a. som middel mod spontan abort, er bevist at have teratogene og karcinogene effekter. Udsættelse for DES under organogenesen øgede fostrenes relative risiko for at få strukturelle og epiteliale ændringer af kønsorganerne og senere i livet risiko for at få vaginal cancer, infertilitet og spontan abort [2]. Det er vigtigt at kunne udelukke, at andre artificielle østrogener, som fostre udsættes for, har en lignende negativ effekt.

Studier af sammenhængen mellem prænatal eksposition for p-piller og risikoen for medfødte misdannelser eller fosterdød er vanskelige. Da hyppigheden af indtagelse af p-piller under graviditeten og de negative graviditetsudfald er sjældne, er det svært at bevise en signifikant teratogen effekt, fordi det kræver en meget stor studiepopulation, især hvis effekten er lille.

Der er publiceret en del studier, der omhandler graviditetsforløbet hos kvinder, der tog p-piller før graviditeten. Imidlertid må der forventes en større teratogen effekt af p-piller taget under graviditeten end før graviditeten pga. p-pillers korte halveringstid. Mange kvinder bekymrer sig om mulige teratogene effekter på deres fostre, og vi har derfor fundet anledning til at gennemgå litteraturen. Denne oversigtsartikel omhandler prænatal eksponering for p-piller under graviditeten og risikoen for medfødte misdannelser og fosterdød.

P-piller

P-piller kan inddeles i to hovedgrupper: kombinationspræ-parater, hvor alle tabletter indeholder østrogen og gestagen i konstant mængde, og flerfasepræparater, hvor forholdet mellem østrogen og gestagen varierer gennem menstruationscy-klus. Kombinationspræparater er de mest benyttede og inddeles i højdosis p-piller også kaldet førstegenerations-p-piller, der indeholder 50 mikrogram ethinylestradiol eller mere, og lavdosis-p-piller, der kan underinddeles i andengenerations-p-piller, der indeholder levonorgestrel, norgestimat eller andre stoffer fra norethindronfamilien samt 30 mikrogram eller 35 mikrogram ethinylestradiol, og tredjegenerations-p-piller, der indeholder desogestrel eller gestoden samt 20 mikrogram eller 30 mikrogram ethinylestradiol. Tidligere var højdosis-p-piller de mest benyttede, men nu benyttes oftest anden- og tredjegenerations-p-piller, da den lavere hormonkoncentration giver mindre risiko for komplikationer f.eks. i form af venøse og arterielle tromboemboliske sygdomme.

Metode

Vi foretog en litteratursøgning i PubMed-databasen med udgangspunkt i alle artikler, der var publiceret mellem 1966 og efteråret 2004. Søgeordene oral contraceptives AND fetal death og oral contraceptives AND congenital malformation blev anvendt med begrænsningen humans. Disse søgninger gav henholdsvis 71 og 451 hit. Vi gennemgik abstrakter på alle artikler, der var publiceret på skandinavisk eller engelsk. Artikler, der omhandlede risiko for medfødte misdannelser og fosterdød efter indtagelse af p-piller under graviditeten, blev udvalgt. Endvidere blev litteraturen suppleret med original- og oversigtsartikler fundet ved gennemgang af litteraturhenvisninger, den såkaldte snowballing method.

For alle artikler blev periode og sted for studiets udførelse, undersøgelsesdesign, størrelse og resultater i form af relative risikoestimater opgjort. Hvis et relativt risikoestimat ikke blev oplyst, blev det udregnet, hvor det var muligt på baggrund af tal i artiklen.

Resultater

Vi fandt 33 artikler [3-35], der omhandlede prænatal udsættelse for p-piller og risiko for medfødte misdannelser. To artikler omhandlede prænatal udsættelse for p-piller og risiko for fosterdød [36, 37], og tre artikler omhandlede begge dele [31, 32, 34]. En oversigt over litteraturen findes i Tabel 1 , Tabel 2 og Tabel 3 , hvor artiklerne er listet efter publikationsdato under hensyn til, at det hormonale indhold af p-piller er ændret gennem p-pillens historie. Vi fandt i alt 23 case-kontrol-studier og 12 kohortestudier, som blev grupperet efter helbredsudfald.

Medfødte hjertefejl

Ud af fem case-kontrol-studier [7, 19, 20, 22, 24] påviste man i fire en forøget risiko for medfødte hjertefejl. Ud af tre kohortestudier [29, 31, 33] påviste man i to en forøget risiko. Case-kontrol-studiet, hvori der ikke blev påvist en forøget risiko, var Pradats svenske studie, hvor information om brug af p-piller var indsamlet prospektivt [7]. Sammenfattende pegede resultaterne af både case-kontrol-studierne og kohortestudierne på, at prænatal udsættelse for p-piller kunne være korreleret med en øget risiko for medfødte hjertefejl i størrelsesordenen 1,5-2.

Urogenitale defekter

Ud af fire case-kontrol-studier [5, 9, 12, 17] påviste man i tre en forøget risiko for urogenitale defekter, heraf nåede man i et studie statistisk signifikans. Vi fan dt tre kohortestudier [29, 31, 33], og i alle tre blev der påvist en forøget risiko. Sammenfattende pegede resultaterne af både case-kontrol-studierne og kohortestudierne på, at prænatal udsættelse for p-piller kunne være korreleret med en øget risiko for urogenitale defekter i størrelsesordenen 1,5-2.

Neuralrørsdefekt

Vi fandt tre case-kontrol-studier [16, 18, 20], og i alle tre blev der påvist en forøget risiko for neuralrørsdefekter. Vi fandt to kohortestudier [29, 31], der begge viste en forøget risiko. Neuralrørsdefekter er sjældne, og kohortestudierne indeholdt for få eksponerede til, at man kunne bestemme en relativ risiko med statistisk sikkerhed. Sammenfattende pegede resultaterne både case-kontrol-studierne og kohortestudierne på, at prænatal udsættelse for p-piller kunne være korreleret med en øget risiko for neuralrørsdefekter i størrelsesordenen 2-3.

Ekstremitetsreduktionsdefekter

Vi fandt fire case-kontrol-studier [6, 13, 14, 25], og i alle fire blev der påvist en forøget risiko for ekstremitetsreduktionsdefekter, heraf nåede man i to studier statistisk signifikans. Vi fandt et kohortestudie [27], hvori man ikke fandt en forøget risiko, men det var et lille studie af Källen med kun et tilfælde af ekstremitetsreduktionsdefekt blandt de eksponerede. Sammenfattende pegede resultaterne af case-kontrol-studierne på, at prænatal udsættelse for p-piller kunne være korreleret med en øget risiko for ekstremitetsreduktionsdefekter i størrelsesordenen 2-4.

Downs syndrom og andre kromosomanomalier

Ud af tre case-kontrol-studier [3, 20, 23] påviste man i to en forøget risiko for Downs syndrom, heraf nåede man i et studie statistisk signifikans. Ud af tre kohortestudier [26, 31, 33] påviste man i det ene en forøget risiko for Downs syndrom, og i et andet studie [28] påviste man en forøget risiko for kromosomanomalier. Kohortestudierne gav ikke entydige resultater, da kromosomanomalier er sjældne, og kohorterne ikke indeholdt et tilstrækkeligt antal eksponerede. Sammenfattende pegede resultaterne af case-kontrol-studierne på, at prænatal udsættelse for p-piller kunne være korreleret med en øget risiko for Downs syndrom i størrelsesordenen 1,5-2.

Andre defekter

Vi fandt to case-kontrol-studier [8, 10], der begge rapporterede en forøget risiko for gastroskise; et af fundene var statistisk signifikant. Sammenfattende pegede resultaterne af case-kontrol-studierne på, at prænatal udsættelse for p-piller kunne være korreleret med en øget risiko for gastroskise i størrelsesordenen 1,5-2,5.

I et case-kontrol-studie [11] påviste man en signifikant forøget risiko på 3,6 for at føde siamesiske tvillinger efter indtagelse af p-piller i graviditeten.

Uspecificerede misdannelser

Vi fandt fire case-kontrol-studier [4, 15, 20, 21], og i alle fire blev der påvist en forøget risiko for uspecificerede medfødte misdannelser, heraf nåede man i et studie statistisk signifikans. Ud af syv kohortestudier [29-35] påviste man i fire en forøget risiko. Sammenfattende pegede resultaterne af case-kontrol-studierne på, at prænatal udsættelse for p-piller kunne være korreleret med en øget risiko for uspecificerede misdannelser i størrelsesordenen 1,3-2. Kohortestudierne gav ikke entydige resultater.

Fosterdød

Vi fandt fire kohortestudier [31, 32, 34, 36], hvori man undersøgte risikoen for fosterdød, heraf påviste man i to en forøget risiko. Vi fandt to kohortestudier [32, 37], hvori man undersøgte risikoen for spontan abort, heraf påviste man i det ene en forøget risiko. I Vesseys og Grays studier [32, 36] blev der ikke fundet en forøget risiko, og disse studier var betydelig mindre end de andre studier. Kohortestudierne gav hermed ikke entydige resultater.

Diskussion

I størstedelen af de originale videnskabelige artikler har man fundet, at prænatal udsættelse for p-piller er korreleret med en forøget risiko for visse former af medfødte misdannelser. Studierne vedrørende fosterdød er få, og de er mere heterogene i deres resultater.

Case-kontrol-studier er velegnede til undersøgelse af sjældne hændelser som f.eks. medfødte misdannelser, men de er følsomme for recall bias, fordi cases og kontrolpersoner oftest udspørges om deres ekspositioner retrospektivt. Et yderligere problem i de refererede case-kontrol-studier var, at der ofte gik flere år fra fødslen, til mødrene blev interviewet.

De medtagne kohortestudier er næsten alle for små til, at man med statistisk sikkerhed kan udtale sig om risikoen for medfødte misdannelser eller fosterdød, som jo er sjældne udfald. Studier, der viser en positiv korrelation mellem p-piller og negative graviditetsudfald, kan være overrepræsenteret blandt de publicerede artikler, såkaldt publikationsbias.

Det er tænkeligt, at kvinder, der bliver gravide på trods af, at de tager p-piller, også adskiller sig fra øvrige gravide på andre punkter, f.eks. i form af at have et større alkohol- og cigaretforbrug. Der var ikke taget hensyn til konfundering for anden livsstil i de fleste af de gennemgåede studier.

I de fleste studier blev det ikke oplyst, i hvilke uger af fosterlivet udsættelsen for p-piller havde fundet sted, og det blev ikke undersøgt, om perioden for udsættelse var identisk med den embryonale periode (gestationsuge 3-8), hvor de misdannede organer var særlig følsomme for påvirkninger, og i de fleste af studierne var der ikke skelnet mellem, hvilke p-pille-mærker (høj dosis/lav dosis østrogen) der var benyttet. Nye p-piller indeholder meget mindre kønshormon, end p-pillerne gjorde tidligere, og man kan derfor forestille sig en faldende teratogeneffekt gennem årene. Case-kontrol-studierne i Tabel 1 viser dog, at ud af de studier, der blev udgivet i 1990'erne, fandt man i syv ud af otte en forhøjet risiko for medfødte misdannelser, og fem af disse fund var statistisk signifikante.

De studier, der omhandlede uspecifikke medfødte misdannelser, er problematiske, da alle kendte teratogener hos mennesker forårsager en misdannelse eller et spektrum af specifikke misdannelser. Ved at undersøge uspecificerede medfødte misdannelser er der en tendens til at overse en eventuel teratogen effekt. Prænatal udsættelse for DES viste sig at have negative effekter på reproduktionsfunktionen hos de udsatte børn, man kunne forestille sig, at det også var tilfældet efter prænatal udsættelse for p-piller, men der er os bekendt ikke publiceret studier med langtidsopfølgning af den reproduktive funktion hos voksne, der har været udsat for p-piller intrauterint.

Mulige teratogene mekanismer

Artificielle kønshormoner kan påvirke den føtale udvikling enten ved en virkning direkte på fostret eller ved en indirekte virkning pga. de sekundære metaboliske og fysiologiske ændringer, kønshormoner giver hos moderen. Kønshormoner giver en øgning i plasmavitamin A, og hos både dyr og mennesker har høje koncentrationer af plasmavitamin A vist sig at være teratogent [38, 39]. Serumfolatkoncentrationen falder ved kronisk brug af p-piller og bliver først normaliseret tre måneder efter seponering af p-pillerne. Lave koncentrationer af serumfolat er korreleret med visse former for medfødte misdannelser [40]. Mange former for misdannelser er ikke forligelige med fostrets overlevelse og vil derfor føre til fosterdød.

Konklusion

Undersøgelserne omfatter både store og små case-kontrol-studier og kohortestudier. Vi finder grundlag for at konkludere, at prænatal udsættelse for p-piller kan være korreleret med en let forøget risiko for visse former for medfødte misdannelser. Da medfødte misdannels er er sjældne hændelser, betyder det, at den absolutte risiko for misdannelser efter prænatal eksponering er meget lille. Om indtagelse af p-piller under graviditeten er korreleret med en forøget risiko for fosterdød er ikke afklaret. Der er behov for yderligere videnskabelige undersøgelser i form af store prospektive studier med henblik på kort- og langtidseffekterne af prænatal udsættelse for p-piller. Her vil det være muligt at bruge data fra eksisterende projekter som Bedre Sundhed for Mor og Barn.

Anne-Marie Nybo Andersen, Statens Institut for Folkesundhed, Øster Farimagsgade 5, DK-1399 København K. E-mail: ana@si-folkesundhed.dk

Antaget: 20. september 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet