Primær autoimmun neutropeni hos børn

Primær autoimmun neutropeni (AIN) forårsages af autoantistoffer, der er rettet mod den neutrofile granulocyt, og er den hyppigste årsag til svær neutropeni hos børn < 2 år. Sygdommens årlige incidens er i litteraturen beskrevet som 1/100.000 i aldersgruppen < 10 år [1], men AIN vurderes at være betydelig underdiagnosticeret pga. sygdommens meget variable kliniske forløb [2].

Neutropeni hos børn defineres generelt som B-neutrofile granulocytter < 1,0 mia./l, men referenceområdet for mindre børn er dårligt belyst. AIN diagnosticeres typisk hos børn i alderen 6-24 mdr. Medianalderen på diagnosetidspunkt er 8 mdr., og der ses en let overrepræsentation af piger blandt patienterne.

Alvorlige invasive infektioner er relativt sjældne, om end patienterne i perioder kan have neutrofiltal under detektionsniveau, men risikoen for alvorlige infektioner øges ved neutrofiltal < 0,5 mia./l. Tilstedeværelsen af frie granulocytreagerende autoantistoffer i patienternes serum er patognomonisk for AIN med en specificitet > 99% [3]. Opmærksomheden på autoimmun neutropeni synes i de seneste år at være blevet betydelig skærpet, hvilket har medført, at vi i Danmark har bemærket en markant stigning i diagnosticerede tilfælde, således at incidensen af laboratorieverificeret AIN nu er 3,3/100.000 i aldersgruppen < 10 år (Figur 1 ).

PATOGENESE

Patogenesen er fortsat uafklaret. Det er muligt, at sygdommen initieres af en viral infektion, f.eks. Parvovirus B19 eller en viral luftvejsinfektion. Mekanismen formodes at være molecular mimicry med krydsreaktivitet mellem et mikrobielt antigen og et granulocytantigen, men denne teori er endnu ikke bekræftet [4].

Sygdommen har yderligere en genetisk komponent, idet der er fundet association til bestemte HLA-DR- og HLA-DQ-vævstyper [5, 6]. Granulocytreagerende autoantistoffer er ofte rettet mod veldefinerede overfladestrukturer på granulocytmembranen, men kan også have en mere uspecifik karakter, og der kan ses krydsreaktivitet med monocytter.

Mekanismen bag destruktion af patienternes granulocytter er afhængig af antistoffernes karakter. I nogle tilfælde vil komplementaktiverende antistoffer medføre lytisk intravaskulær destruktion af patientens granulocytter, men Fcγ-receptor-medieret fagocytose af antistofcoatede granulocytter i milten er den primære årsag til patienternes neutropeni. Antistofferne er hyppigst rettet mod FCGR3B (CD16b), et antigen, som optræder sent i den myeloide differentieringsrække. Funktionen af knoglemarven og de myeloide forstadier er derfor normal, hvilket kan være forklaringen på det oftest relativt milde kliniske forløb [7, 8].

KLINISKE FUND

Diagnosen stilles typisk i forbindelse med en bakteriel infektion, hvor der rutinemæssigt udføres differentialtælling. I et studie med 240 patienter udgjorde alvorlige invasive infektioner kun 12% af præsentationsdiagnoserne, og systemiske mykoser er meget sjældne trods svær neutropeni [9]. Patienterne har imidlertid ofte gentagne bakterielle hudinfektioner, luftvejsinfektioner og gastroenteritis. Kombineret med det langstrakte sygdomsforløb gør dette AIN til en meget belastende sygdom for den enkelte patient og dennes familie. Da mistanken om AIN oftest opstår på baggrund af en differentialtælling i forbindelse med infektionssygdom, vil tilfælde uden alvorlig infektionstendens ikke blive diagnosticeret. Det antages derfor, at sygdommen er betydelig underdiagnosticeret. Ved den primære form af sygdommen ses sjældent anden sammenfaldende autoimmun sygdom, og patienterne har formentligt ikke øget risiko for at få autoimmune sygdomme senere i livet. AIN kan dog i sjældne tilfælde optræde sideløbende med autoimmun trombocytopeni eller Evans syndrom [10, 11].

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Neonatal alloimmun neutropeni er den vigtigste differentialdiagnose hos børn < 6 mdr. og kan medføre neutropeni op til 9 mdr. post partum. Hos større børn og voksne skal sekundære årsager til autoimmun neutropeni, herunder medicinudløst neutropeni, anden autoimmun sygdom eller maligne tilstande altid udelukkes. Patienter med AIN kan have varierende neutrofiltal under sygdomsforløbet, og neutrofiltallet kan nærme sig normalområdet i forbindelse med svære infektioner. Der observeres imidlertid ikke et regelmæssigt mønster, som er karakteristisk for de cykliske neutropenier [12, 13]. For årsager til neutropeni hos børn se Tabel 1 .

PARAKLINISKE FUND

Neutropenien kan ledsages af anæmi, monocytopeni og trombocytose. Knoglemarvsbiopsi vil afsløre en normo- til hypercellulær marv, men knoglemarvsundersøgelse er ikke indiceret ved karakteristisk klinik og fund af frit autoantistof [14]. Blodbilledet viser venstreforskudt granulocytbillede og delvis fagocyterede modne granulocytter (skygger).

Ved mistanke om AIN udføres der undersøgelse for granulocytbundet immunglobulin og undersøgelse for frie granulocytreagerende antistoffer med flowcytometrisk teknik samt genomisk granulocytantigentypning. Ved kombination af disse analyser opnås en sensitivitet > 98% og en specificitet > 99% af den diagnostiske test.

Der påvises typisk et (immunglobulin) Ig-G-antistof med reaktivitet mod veldefinerede overfladestrukturer på den neutrofile granulocyt. Isoleret fund af IgM-antistoffer ses i sjældne tilfælde. Antistofferne kan tidligt i sygdommen have et uspecifikt reaktionsmønster, men i løbet af sygdommen ses oftest specificitet mod humant neutrofilt alloantigen (HNA)-1a eller HNA-1b [15, 16].

Negativt fund af antistoffer hos en patient med karakteristisk klinik bør medføre gentagelse af undersøgelsen efter 3-4 uger, da antistofintensiteten kan variere under sygdommen [17]. Genomisk granulocyttypebestemmelse kan yderligere være understøttende for diagnosen. Diagnostik af AIN varetages i Danmark af granulocytlaboratoriet ved Klinisk Immunologisk Afdeling, Aalborg Sygehus. Undersø-gelserne udføres kun på blodprøver taget < 24 timer inden analyse og udføres på hverdage efter forudgående aftale.

BEHANDLING

Antibiotika er oftest den eneste nødvendige behandling ved AIN og er indiceret ved febrilia eller tegn på bakteriel infektion. I tilfælde af svigtende trivsel på grund af hyppige infektioner påbegyndes forebyggende behandling med sulfamethizol/trimethoprim. Behandling med intravenøs givet IgG og steroid er forsøgt og kan medføre kortvarig stigning i cirkulerende neutrofile granulocytter ho s 50-75% af patienterne. Der er dog ikke evidens for en klinisk gevinst heraf, hvorfor behandling med disse medikamenter normalt ikke er indiceret. Granulocytvækstfaktor (G-CSF) er afprøvet i flere studier og medfører hos hovedparten af patienterne et øget neutrofiltal, som er konstant under behandlingen, hvorfor dette kan overvejes ved svære kliniske tilfælde [18].

PROGNOSE

Mortaliteten er generelt meget lav, formentlig < 1%. Medianvarigheden er ca. 30 mdr. fra diagnosen stilles, og > 95% af patienterne vil være i komplet remission inden fireårsalderen [19]. Hos en lille gruppe kan der ses langvarig svær neutropeni, der forsøgsvis kan behandles med G-CSF. Styrken af patienternes autoantistof ved diagnosen kan muligvis anvendes prognostisk, idet stærkt reagerende antistoffer ser ud til at medføre et mere alvorligt klinisk forløb [20]. Faldende antistofniveau følges ofte af klinisk remission, hvorfor dette kan anvendes til monitorering af sygdomsforløbet. Sygdommen er generelt selvlimiterende, men der kan i sjældne tilfælde ses recidiv.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Kaspar René Nielsen , Klinisk Immunologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Aalborg Sygehus, Reberbansgade, 9100 Aalborg. E-mail: k.nielsen@rn.dk

ANTAGET: 23. maj 2011

FØRST PÅ NETTET: 4. juli 2011

INTERESSEKONFLIKTER: ingen