Skip to main content

Primær vaskulitis i centralnervesystemet hos børn

Marinka Twilt1, 2 & Troels Herlin1

17. okt. 2016
10 min.

Primær angiitis i centralnervesystemet (PACNS) er en inflammatorisk tilstand, som er den mest almindelige årsag til svær, akkvisit neurologisk skade hos tidligere raske børn [1-3]. PACNS blev første gang beskrevet hos voksne i 1959 [4] og var næsten udelukkende diagnosticeret ved obduktion med påvisning af granulomatøs inflammation i de cerebrale arterier [5]. I 1988 beskrev Calabrese otte nye tilfælde af PACNS [1], introducerede begrebet PACNS og fremsatte diagnostiske kriterier for voksne. Kriterierne er: 1) nyopstået akkvisit neurologisk
deficit, 2) angiografisk og/eller histologisk evidens for vaskulitis i centralnervesystemet (CNS) og 3) udelukkelse af anden systemisk årsag. Calabresekriterierne er modificeret for PACNS hos børn (cPACNS), hvor der er inkluderet et nyligt akkvisit neurologisk deficit og/eller psykiatrisk symptom hos en patient ≤ 18 år [3]. De seneste år er cPACNS blevet diagnosticeret i stigende omfang. Klassifikation af cPACNS er baseret på størrelsen af de afficerede cerebrale kar og sygdomsforløbet:
1) nonprogressiv (NP) medium- til storkars-cPACNS (angiografipositive), 2) progressiv (P) medium- til storkars-cPACNS (angiografipositive) og 3) småkars (SV)-cPACNS (angiografinegative, biopsipositive) [3, 6]. De tre subtyper udviser hver især distinkte symptomer, laboratoriefund, sygdomsforløb og behandlingsrespons [3, 6].

ANGIOGRAFIPOSITIV NONPROGRESSIV CPACNS

Klinik

Børn med NP-cPACNS får et pludseligt opstået fokalt, neurologisk deficit og har ofte et arterielt iskæmisk attak [3]. Denne subtype rammer hyppigere drenge end piger, hvilket svarer til kønsfordelingen ved stroke generelt [7]. Fokalt deficit kan omfatte hemiparese, hemisensorisk udfald og tab af finmotorik [3]. Desuden har omkring 10% af børnene diffuse, fokale deficitter såsom nedsat kognition og adfærdsændring. Hovedpine ses hos 40% med NP-cPACNS [3]. Udredningsprogrammet kan være omfattende (Tabel 1).

Paraklinik

Inflammationsmarkører, C-reaktivt protein-niveau og sænkningsreaktionen er hyppigt normale. Der bør undersøges for potentielle protrombotiske abnormiteter. Færre end halvdelen har forhøjet protein- og leukocytoseniveau i spinalvæsken [3, 8]. Cerebrospinalvæskens åbningstryk er ofte forhøjet, men den diagnostiske værdi heraf er uklar.

Billeddiagnostik

MR-skanning og MR-angiografi (MRA) er påkrævet og bør omfatte sekvenserne T1, T2, fluid attenuated inversion recovery (FLAIR), diffusionsvægtet billeddannelse og apparent diffusionskoefficient for parenkymale læsioner [9]. MR-skanningsstudier med patienter med NP-cPACNS har vist typisk unilaterale, iskæmiske læsioner i de store arterier, og hyppigst er basalganglierne afficeret (Figur 1) [10]. Vaskulitis bekræftes bedst ved angiografi med påvisning af unilateral stenose og dilatation af de proksimale segmenter af a. cerebri anterior og a. cerebri media [3]. En perlekædeprofil og stenotisk irregularitet kan ses. Der bør udføres gadoliniumkontraststudier af afficeret karvæg [11] for at vise
vægfortykkelse og kontrastopladning ved karvægsinflammation.

Behandling

Antitrombotisk behandling påbegyndes, så snart diagnosen NP-cPACNS foreligger, dog kan det variere mellem de enkelte centre. Initialt gives der heparin efterfulgt af profylaktisk lavdosisacetylsalicylsyre [12]. Effekten af adjuverende behandling med kortikosteroider i tre måneder diskuteres fortsat [8]. Rekurrente iskæmiske attakker ses hos 30-60% af børnene [8]. Nonprogression bekræftes ved fornyet MR-skanning efter tre måneder uden påvisning af nye karlæsioner og resolution af kontrastopladning af karvæggen. Der foreligger ikke systematiske studier af langtidsprognosen korreleret til lokalisationen og omfanget af den
iskæmiske læsion.

ANGIOGRAFIPOSITIV PROGRESSIV CPACNS

Klinik

Børn med P-cPACNS har både fokale og diffuse neurologiske deficitter [3, 13], og lidelsen rammer ligesom NP-cPACNS især drenge. Børn med P-cPACNS diagnosticeres ofte, når de får hemisensorisk udfald og tab af finmotoriske færdigheder [3]. Desuden kan der ses kognitiv dysfunktion, koncentrationsbesvær samt ændring af personlighed og sindstilstand [3]. Disse diffuse neurologiske deficitter udvikler sig snigende, og tidsforløbet fra debut til diagnose er ofte længere ved P-cPACNS end ved NP-cPACNS. Der bør undersøges for andre tilgrundliggende sygdomstilstande, da klinisk og billeddiagnostisk præsentation af P-cPACNS hyppigt ligner angiografipositiv, sekundær CNS-vaskulitis
(Tabel 2 og Tabel 3).

Paraklinik

Lettere til moderat forhøjede inflammationsparametre kan ses ved P-cPACNS; dog er både disse og spinalvæskeanalysen ikke afgørende [3]. Normalt spinalcelletal eller normal sænkningsreaktion udelukker ikke diagnosen.

Billeddiagnostik

Der bør foretages samme MR-sekvenser som ved NP-cPACNS. Parenkymale læsioner ses på MR-skanningsbilleder som iskæmiske og/eller inflammatoriske og oftest i mere end ét vaskulært forsyningsområde. Bilate-
rale læsioner ses på MR-skanningsbilleder hos 25%, dog oftest asymmetrisk [10]. Angiografi vil vise vaskulitis i både proksimale og distale segmenter af de cerebrale arterier og ofte multiple karbaner [10]. I afficerede karvægssegmenter ses forskellige grader af gadoliniumkontrastopladning. Det anteriore cerebrale kredsløb er hyppigst afficeret. Isoleret vaskulitis i den posteriore cirkulation er mindre almindeligt. Konventionel angiografi vil give supplerende information om længden og graden af stenosen, hvilket kan have indflydelse på den antitrombotiske behandlingsstrategi [14]. Angiografien viser også forsyningen af kollateraler til det afficerede hjernevæv.

Behandling

Ud over den antitrombotiske behandling skal børn med P-cPACNS have kombineret immunsuppressiv behandling. Initialt behandles der med intravenøst givet højdosismethylprednisolon (30 mg/kg/dag) i 3-7 dage.
Efterfølgende gives der prednisolon peroralt (2 mg/kg/dag, maks. 60-80 mg/dag), hvilket dog varierer fra center til center. Barron et al [15] var den første, der påviste effekt af cyclophosphamid ved cPACNS. Gallagher et al rapporterede i 2001 om effekten af cyclophosphamid hos fem børn med P-cPACNS [13]. Cyclophosphamid blev givet intravenøst månedligt i seks måneder, efterfulgt af peroralt givet immunsuppression med mycophenolatmofetil (MMF), mens prednisolon blev aftrappet. Langtidsopfølgning af børn med P-cPACNS er ikke systematisk foretaget. Sequelae med fokale neurologiske deficitter ses ofte ved denne subtype [3].

ANGIOGRAFINEGATIV SMÅKARS-CPACNS

Klinik

Diagnosen SV-angiografinegativ cPACNS (SV-cPACNS) hos børn er sjælden, men ses i stigende grad. Børn med SV-cPACNS har svær encefalopati, udbredte fokale, neurologiske deficitter og/eller status epilepticus, og diagnosen kræver hurtig invasiv evaluering, herunder evt. elektiv hjernebiopsi. Diagnosen er ofte vanskelig at stille, og differentialdiagnoserne er demyeliniserende sygdomme, neuronal antistofmedierede, inflammatoriske cerebrale sygdomme og andre sjældne tilstande (Tabel 3). I modsætning til angiografipositive subtyper ses SV-cPACNS overvejende hos piger [6, 16]. Debutsymptomerne kan i høj grad variere. Nogle patienter får signifikante kognitive tab over uger til måneder, har konstant hovedpine eller diagnosticeres med fokale kramper [16]. Inflammationsassocieret kognitivt tab
er især svært at erkende hos børn med generelle indlæringsvanskeligheder eller autisme. Andre patienter med SV-cPACNS kan derimod fra starten have et hastigt progredierende forløb, evt. debutere med en meningitislignende tilstand. Generelle symptomer som feber og udtalt træthed kan ses [16]. Kramper i alle former ses hyppigt ved SV-cPACNS. Refraktær status epilepticus hos et tidligere raskt barn kræver, at der også undersøges for inflammatorisk cerebral sygdom, bl.a. SV-cPACNS. Matsell et al [17] beskrev i 1990 som den første et barn, som havde refraktær status epilepticus og cPACNS, dog blev diagnosen først stillet postmortelt.

Paraklinik

Inflammationsmarkørerne er hyppigt påvirkede ved SV-cPACNS, men i vekslende grad. Hutchinson et al [16] fandt, at hos tre ud af fire patienter med SV-cPACNS var mindst en af inflammationsmarkørerne
abnorme på diagnosetidspunktet. Desuden var der hos > 90% abnorme spinalvæskefund, bl.a. forhøjet spinalproteinniveau og/eller forhøjet celletal [16], hyppigt sås det som let til moderat lymfocytose.

Billeddiagnostik

MR-skanningsforandringer ses ved diagnosetidspunktet hos hovedparten af patienterne med SV-cPACNS [10]. Gentagne MR-skanninger kan være påkrævet. Ved MR-skanning ses læsionerne ses bedst ved T2-/FLAIR-sekvenserne. Iskæmiske læsioner er ret usædvanlige. Ved gadoliniumkontrastopladning ses der karlæsioner hos mindre end 50% af patienterne med aktiv sygdom på diagnosetidspunktet. Ligeledes ses meningeal kontrastopladning sjældent, dog er det et af de få specifikke MR-skanningsfund, man kan se ved SV-cPACNS, forudsat at meningitis er udelukket [10]. Meningeal kontrastopladning ses ikke ved andre inflammatoriske sygdomme i hjernen, inklusive demyelini-
serende sygdomme [18]. Ved SV-cPACNS ses der på MR-skanninger mangeartet mønster i de udbredte mikrokar i cerebrum og medulla spinalis, men hyppigst subkortikalt i den hvide substans og kortikalt i den grå substans [16]. Til trods for at man får et klinisk indtryk af fokalt præg pga. de erkendbare læsioner, der ses ved MR-skanning, viser obduktion generaliseret udbredelse af småkars-CNS-vaskulitis.

Patologi

Alle patienter med SV-cPACNS har pr. definition normale forhold set ved MRA og konventionel angiografi. Andre billeddiagnostiske teknikker har indtil videre ikke bidraget med yderligere diagnostisk sikkerhed ved SV-cPACNS. Videre diagnostiske tiltag vil indebære elektiv hjernebiopsi, som bør udføres forud for eller
senest ti dage efter, at immunsuppressiv behandling er påbegyndt. Hjernebiopsien bør helst tages specifikt fra læsionelle områder, der er påvist ved MR-skanning (T2-/FLAIR-sekvenserne) [19]. Men er disse ikke tilgængelige, f.eks. vitale områder af hjernen, kan biopsier fra nonlæsionelle områder tages fra den nondominante frontallap. Den diagnostiske gevinst af elektive hjernebiopsier, der blev udført på mistanke om inflammatorisk hjernesygdom og andre behandlingspotentielle tilstande ud over hjernetumorer hos børn, var 69% (1996-2003) [5, 20]. Det diagnostiske udbytte af en hjernebiopsi er derfor signifikant højere hos børn end hos voksne (36%) [5, 20, 21]. Gennemgang af hjernebiopsier fra børn med SV-cPACNS viser intramural inflammation med fortrinsvis lymfocytær infiltration. Dette kan også findes i det perivaskulære rum [6, 16, 19, 22, 23]. CNS-vaskulitis hos børn er lymfocytær og er derfor histologisk set ikke karakteriseret ved karvægsdestruktion, fibrinoid nekrose eller granulomer, som kan ses ved andre vaskulitistyper. Granulomatøs infiltration, som ofte beskrives ved PACNS hos voksne, har indtil videre ikke været beskrevet hos børn med cPACNS [2, 6, 16, 22].

Behandling

SV-cPACNS kræver immunsuppressiv behandling samtidig med behandling af kramper, bevægeforstyrrelser og eventuelle psykiatriske symptomer. Behandlingen bør iværksættes hurtigt for at kontrollere en altødelæggende CNS-inflammation og forhindre sygdomsrelateret skade. Hutchinson et al [16] rapporterede i et åbent studie med patienter med SV-cPACNS, hvor der blev
givet methylprednisolon intravenøst 30 mg/kg/dag (maks. 1.000 mg/dag) i 3-5 dage efterfulgt af prednisolon 2 mg/kg/dag (maks. 60 mg/dag) med aftalt
månedlig aftrapning. Desuden blev der givet månedlig cyclophosphamid intravenøst (500-750 mg/m2) og 2-mercaptoethansulfonsyrenatrium i seks måneder. Herefter skiftes til vedligeholdelsesbehandling oftest med MMF. Behandlingseffekten er god og synes at være sikker: Efter 24 måneder havde 70% af børnene ingen funktionelle neurologiske deficitter målt ved
paediatric stroke outcome measure [16]. Andre kasuistiske meddelelser underbygger resultaterne af behandling med kombineret cyclophosphamid og MMF. Fortsat antikonvulsiv behandling, også ud over de første 24 måneder, ses mange steder.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Differentialdiagnoserne til primær CNS-vaskulitis i barnealderen er omfattende og er ekspanderet i de senere år til både sekundær CNS-vaskulitis, nonvaskulitisinflammatoriske CNS-sygdomme og ikkeinflammatoriske vaskulopatier (Tabel 2 og Tabel 3). Differentialdiagnoserne bør opdeles i henholdsvis storkarsangiografipositive cPACNS (Tabel 3) og småkarsangiografinegative cPACNS (Tabel 3). Sekundær CNS-vaskulitis kan afficere alle karsegmenter.

Korrespondance: Troels Herlin. E-mail: troeherl@rm.dk

Antaget: 9. august 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. oktober 2016

Interessekonflikter:

Summary

Primary central nervous system vasculitis in children

In children, inflammatory brain diseases (IBrainDs) are increasingly being recognized. Clinical, neuroimaging and laboratory features are overlapping, and an exact diagnosis can be significantly delayed. Novel antibodies have been discovered and should be included in the diagnostic eval­u­ation. Specific neuroradiological tests such as conventional angiography or vessel wall enhancement can assist in supporting the diagnosis. Brain biopsy should be considered in children with IBrainD with unclear pathology. Treatment should be tailored to the underlying pathogenesis.

Referencer

LITTERATUR

  1. Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous system. Medicine (Baltimore) 1988;67:20-39.

  2. Salvarani C, Brown RD, Jr., Calamia KT et al. Primary central nervous system vasculitis: analysis of 101 patients. Ann Neurol 2007;62:442-51.

  3. Benseler SM, Silverman E, Aviv RI et al. Primary central nervous system vasculitis in children. Arthritis Rheum 2006;54:1291-7.

  4. Cravioto H, Feigin I. Noninfectious granulomatous angiitis with a predilection for the nervous system. Neurology 1959;9:599-609.

  5. Lie JT. Primary (granulomatous) angiitis of the central nervous system: a clinicopathologic analysis of 15 new cases and a review of the literature. Hum Pathol 1992;23:164-71.

  6. Benseler SM, deVeber G, Hawkins C et al. Angiography-negative primary central nervous system vasculitis in children: a newly recognized inflammatory central nervous system disease. Arthritis Rheum 2005;52:2159-67.

  7. Golomb MR, Fullerton HJ, Nowak-Gottl U et al. Male predominance in childhood ischemic stroke: findings from the international pediatric stroke study. Stroke 2009;40:52-7.

  8. Soon GS, Yau I, Branson H et al. Non-progressive primary CNS vasculitis in children: immunosuppression reduces recurrent ischemic event risk. Arthritis Rheum 2008;9:S942.

  9. Neel A, Pagnoux C. Primary angiitis of the central nervous system. Clin Exp Rheumatol 2009;27:S95-S107.

  10. Aviv RI, Benseler SM, Silverman ED et al. MR imaging and angiography of primary CNS vasculitis of childhood. Am J Neuroradiol 2006;27:192-9.

  11. Kuker W, Gaertner S, Nagele T et al. Vessel wall contrast enhancement: a diagnostic sign of cerebral vasculitis. Cerebrovasc Dis 2008;26:
    23-9.

  12. Andrews PJ. Critical care management of acute ischemic stroke. Curr Opin Crit Care 2004;10:110-5.

  13. Gallagher KT, Shaham B, Reiff A et al. Primary angiitis of the central nervous system in children: 5 cases. J Rheumatol 2001;28:616-23.

  14. Aviv RI, Benseler SM, DeVeber G et al. Angiography of primary central nervous system angiitis of childhood: conventional angiography versus magnetic resonance angiography at presentation. Am J Neuroradiol 2007;28:9-15.

  15. Barron TF, Ostrov BE, Zimmerman RA et al. Isolated angiitis of CNS: treatment with pulse cyclophosphamide. Pediatr Neurol 1993;9:73-5.

  16. Hutchinson C, Elbers J, Halliday W et al. Treatment of small vessel primary CNS vasculitis in children: an open-label cohort study. Lancet Neurol 2010;9:1078-84.

  17. Matsell DG, Keene DL, Jimenez C et al. Isolated angiitis of the central nervous system in childhood. Can J Neurol Sci 1990;17:151-4.

  18. Banwell B, Shroff M, Ness JM et al. MRI features of pediatric multiple sclerosis. Neurology 2007;68:S46-S53.

  19. Elbers J, Halliday W, Hawkins C et al. Brain biopsy in children with primary small-vessel central nervous system vasculitis. Ann Neurol 2010;68:602-10.

  20. Venkateswaran S, Hawkins C, Wassmer E. Diagnostic yield of brain
    biopsies in children presenting to neurology. J Child Neurol 2008;
    23:253-8.

  21. Alrawi A, Trobe JD, Blaivas M et al. Brain biopsy in primary angiitis of the central nervous system. Neurology 1999;53:858-60.

  22. Lanthier S, Lortie A, Michaud J et al. Isolated angiitis of the CNS in children. Neurology 2001;56:837-42.

  23. Yaari R, Anselm IA, Szer IS et al. Childhood primary angiitis of the central nervous system: two biopsy-proven cases. J Pediatr 2004;145:
    693-7.