Probiotika til behandling af infektiøs diaré

Infektiøs diaré er i udviklingslandene en af de væsentligste årsager til høj børnedødelighed og udgør også i den industrialiserede verden et helbredsmæssigt problem, skønt mortaliteten er markant lavere [1]. Adskillige studier har foreslået probiotika anvendt som adjuverende terapi ved infektiøs diaré med henblik på at afkorte dens varighed og sværhedsgrad [2, 3].

Infektiøs diaré

Diaré er i henhold til World Health Organization (WHO) defineret som tre eller flere løse eller vandige afføringer pr. døgn, og betegnes som akut, hvis dens varighed er mindre end 14 dage, og kronisk, hvis den er af 14 dages varighed eller derover. Infektiøs diaré er forårsaget af en infektiøs agens [3], og er sædvanligvis selvlimiterende hos immunkompetente individer. I den tredje verden er den imidlertid en risikofaktor for udvikling af kronisk diaré, som igen er knyttet til malnutrition, dårlig trivsel og øget mortalitet.

Probiotika

Forskellige studier har vist, at probiotika kan have en gunstig helbredseffekt ved gastrointestinale lidelser som bl.a. laktoseintolerans, obstipation, coloncancer, inflammatoriske tarmsygdomme og Helicobacter- infektion [2].

Probiotika er defineret som mikroorganismer eller komponenter herfra, der har en gavnlig effekt på værtens helbred og velvære [4]. Udtrykket probiotika blev først anvendt af Lilly & Stillwell [5] med henblik på at beskrive substanser produceret af mikroorganismer, der stimulerede væksten af andre mikroorganismer, dvs. det modsatte af antibiotika.

At fermentere fødevarer for at fremme deres smag og ernæringsmæssige værdi er en gammel og udbredt praksis. Mælkesyrebakterier (Lactobacilli ) og gær (Saccharomyces ) er således velkendte probiotika. Nært relaterede probiotiske stammer kan imidlertid have forskellige kliniske effekter. Det understreges af FAO/WHO (2001) [3], at de gavnlige kliniske effekter, der observeres ved anvendelse af en stamme, ikke umiddelbart kan antages at kunne overføres til andre probiotiske stammer. Derfor bør de probiotiske stammer, der anvendes i kliniske studier, være nøje klassificeret.

Rationalet for anvendelsen af probiotika ved infektiøs diaré er, at mikroorganismerne virker mod tarmpatogener ved at konkurrere om tilgængelige næringsstoffer og bindingssteder, ved at sænke tarmindholdets pH, ved at producere bakteriociner, samt ved at øge det specifikke og non-specifikke immunrespons [6]. Der er ikke beskrevet alvorlige bivirkninger blandt immunkompetente individer behandlet med probiotika, men infektioner er blevet rapporteret hos immunkompromitterede patienter [7].

Hidtil er der kun publiceret to metaanalyser omkring anvendelsen af probiotika ved infektiøs diaré, og disse inkluderede kun børnestudier. I den ene metaanalyse blev det vist, at forekomsten af diaré af mere end tre dages varighed var nedsat med 40% i probiotikagruppen sammenlignet med placebogruppen, og at probiotika afkortede diaréepisoden med gennemsnitligt 18,2 timer [8].

Den anden metaanalyse viste, at probiotika afkortede længden af diaréepisoden med 0,7 dage og nedsatte diaréfrekvensen på andendagen med 1,6 [9].

Cochrane-review om probiotika til behandling af infektiøs diaré

Et nyligt publiceret Cochrane-review [3] gennemgik imidlertid systematisk de eksisterende randomiserede og kontrollerede kliniske forsøg, som vurderede effekten af specifikt identificerede probiotika i behandlingen af akut infektiøs diaré (varighed < 14 dage). Ved specifikt identificerede probiotika forstås probiotiske stammer, der er karakteriseret både fænotypisk og ved hjælp af molekylærbiologiske metoder [10] (dvs. yoghurt er udeladt, idet de probiotiske agenser ikke er veldefinerede). I reviewet var de primære effektmål diaréens varighed, afføringsfrekvens og volumen, og de sekundære effektmål omfattede behovet for intravenøs væskebehandling, død, komplians, bivirkninger (f.eks opkastninger) og årsager til førtidig udgang af forsøget. Der blev fundet 64 potentielt relevante forsøg. Treogtyve af disse studier levede op til de metodologiske krav i henhold til Cochrane-samarbejdets retningslinjer med henblik på randomisering, allokering, blinding og dropouts og blev inkluderet i metaanalysen. En egentlig Jadad-scoring for de enkelte studier blev ikke foretaget. Alle studier var publiceret inden for de sidste 30 år og omfattede i alt 1.917 deltagere. Af disse udgjorde de 1.449 børn (alder < 18). De resterende forsøgspersoner var ≥ 18 år. Patienterne blev inkluderet uanset forudgående antibiotisk behandling. Kriterierne for akut diaré og varigheden af diaré varierede betydeligt. Tre eller flere vandige afføringer daglig var den mest hyppige definition af akut diaré, og varigheden af diaré varierede fra 48 timer til < 14 dage. Ingen studier angav, hvorvidt rejsediaré eller hiv-infektion var et eksklusionkriterium, skønt mange studier ekskluderede patienter med kroniske sygdomme eller immunosuppression. I enkelte studier inkluderedes underernærede børn, men i de fleste ekskluderedes disse. I adskillige studier blev patienternes ernæringsstatus ikke angivet, og der var en betydelig variation i patienternes hydreringsgrad, ligesom nogle studier udelukkede patienter med blodige diarréer, mens andre inkluderede disse, og enkelte gav ikke oplysninger herom.

De anvendte probiotika var alle mælkesyrebakterier fraset i to studier, der anvendte Saccharomyces boulardii. Der var en stor variation i behandlingsregimener med henblik på antal mikroorganismer, timing, administrationsmåde og varighed. De anvendte probiotika blev enten administreret direkte til patienterne eller blandet op med væske eller fast føde. I størstedelen af studierne blev der anvendt placebobehandling til sammenligning med probiotisk behandling.

Cochrane-reviewets resultater

I alle studier - fraset et - blev der rapporteret om en gavnlig effekt i gruppen, der modtog behandling med probiotika sammenlignet med en kontrolgruppe, og denne effekt var statistisk signifikant i de fleste af studierne. Data blev præsenteret som relativ risiko (RR) med 95% sikkerhedsinterval (SI). Patienter behandlet med probiotika havde 34% reduceret risiko for at have diaré ≥ 3 dages varighed (0,66, SI 0,55-0,77) (p = 0,02) (Figur 1 ) og 69% reduceret risiko for diaré af ≥ 4 dages varighed (0,31, SI 0,19-0,50) sammenlignet med kontrolgruppen. I Cochrane-reviewet [3] tilskrives forskellen i probiotikas reduktion af den relative risiko for diaré varende henholdsvis ≥ 3 eller ≥ 4 dage, dels forskelle i studiernes metodologiske kvalitet, dels probiotikas diaréstoppende effekt, eftersom samme reduktion også blev observeret i studier med adækvat metodologisk kvalitet.

Diaréepisodernes længde blev gennemsnitligt reduceret 30,5 timer (95% SI 18,5-42,5; p < 0,001) hos patienterne behandlet med probiotika i forhold til kontrolgruppen. Ydermere havde de patienter, der blev behandlet med probiotika, i gennemsnit 1,5 (95% SI 1,17-1,85) færre afføringer på andendagen efter behandlingsstart end kontrolgruppen havde.

Probiotika syntes at have mere udtalt effekt blandt voksne end hos børn, særligt ved diaréer, der varede > 4 dage. Antallet af mikroorganismer og administrationsmåden varierede betydeligt, selv i studier, der anvendte det samme probiotikum. I Cochrane-reviewet blev det også fremført, at årsagerne til diaré varierede mellem studierne. Blandt andet blev WHO's mortalitetsrater i de enkelte lande, hvor studierne blev udført, anvendt til at afspejle forskellene i de vigtigste årsager til diaré, og enkelte studier blev udelukket på grund af en meget lav eller høj børne- og voksendødelighed. Komplians blev kun rapporteret i enkelte studier, og der blev ikke rapporteret om flere nonkompliante i behandlingsgruppen end i kontrolgruppen. Ingen af studierne rapporterede bivirkninger relateret til den givne probiotiske behandling. Der var i alt 15 rapporterede førtidige udgange fra behandlingsgruppen og 20 fra kontrolgruppen.

Diskussion

Cochrane-analysen [3], der således baserer sig på meget heterogene studier, viste, at probiotika signifikant reducerede diaréernes varighed og hyppighed i næsten alle studier. Den statistisk signifikante, men ikke betydelige, kliniske effekt, blev observeret trods store forskelle mellem de enkelte studier i såvel design, rekrutterede patienter, probiotikasammensætning, administrationsmåde og varighed, definition af effektmål og metodologisk kvalitet. Der var få informationer om effekten af probiotika på specifikke infektiøse agenser. Probiotikas effekt var ens i såvel industrialiserede lande som i udviklingslande, men syntes at have større effekt hos voksne end hos børn. I ingen af studierne blev der rapporteret om bivirkninger, der kunne tilskrives probiotika. Dette bør dog ses i lyset af, at de fleste studier fortrinsvis rekrutterede raske individer op til diaréepisoden. Der kan således ikke drages konklusioner om sikkerheden ved brug af probiotika i andre patientgrupper som f.eks. immunokompromitterede. Det anførtes i Cochrane-analysen, at de forskellige probiotikas gavnlige effekt ved diaré kunne skyldes en fælles virkningsmekanisme som eksempelvis resistens mod kolonisering af tarmen med en bred vifte af tarmpatogener. Da de fleste diaréepisoder er selvlimiterende og ikke kræver specifik behandling, er fremtidige cost-effect- analyser nødvendige for at afgøre, hvorvidt probiotika bør anvendes i enkelte subgrupper.

Konklusion

Cochrane-analysen [3] konkluderede, at behandling med probiotika i nogen grad afkortede de infektiøse diaréers varighed. På grund af det begrænsede antal studier med specifikke probiotika i veldefinerede grupper af børn eller voksne bør det fastslås, at det endnu er for tidligt at afstikke evidensbaserede behandlingsretningslinjer for anvendelsen af probiotika ved infektiøs diaré, og at behandlingen derfor generelt ikke kan anbefales.

I fremtidige kontrollerede studier bør der derfor fokuseres på specifikke probiotiske behandlingsregimer i veldefinerede patientgrupper med henblik på nærmere at få afklaret probiotikas rolle i behandlingen af infektiøs diaré. Disse forsøg bør anvende standardiserede definitioner for akut diaré, og data for hver patientundergruppe skal præsenteres separat. Det anvendte probiotikum bør tillige beskrives med henblik på viabilitet, antal og typer af mikroorganismer, og studierne bør fokusere på, hvorvidt probiotika modvirker dehydrering, som er den vigtigste komplikation til akut diaré. Endeligt bør der forskes i, hvorvidt probiotika forebygger udviklingen af kronisk diaré og den hermed relaterede malnutrition hos børn med infektiøs diaré i udviklingslandene.

Korrespondance: Eva Efsen Dahl, Finsencentret, Epidemiklinikken, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: eefsen@yahoo.dk

Antaget: 1. december 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet