Profiling of genetic aberrations in AML patients with normal karyotype

Ph.d.-afhandlingen består af tre artikler og en sammenskrivning. Arbejdet er udført på Immunhæmatologisk Laboratorium, Afdeling R, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus.

Hvert år diagnosticeres der ca. 200 voksne og ti børn med akut myeloid leukæmi (AML) i Danmark. Sygdommen har et ofte aggressivt forløb, og trods behandling er den observerede femårsoverlevelse blandt voksne (over 15 år) kun 10-12%. Både konstitutionelle og biologiske faktorer har vist sig at have indflydelse på overlevelsen, nemlig patientens performancestatus, alder på diagnosetidspunktet, størrelsen af leukocyttallet, om leukæmien er primær eller sekundær til anden hæmatologisk sygdom samt tilstedeværelsen af strukturelle kromosomale forandringer i de hvide blodlegemer. På baggrund af sidstnævnte inddeles AML i tre prognostiske grupper (favorabel, intermedier og ufavorabel), hvor den forventede femårsoverlevelse ligger på hhv. 10% og 70% for patienter med ufavorabel og favorabel cytogenetik. Cytogenetiske forandringer findes hos hhv. ca. 55% og 70% af voksne og børn med AML, hvor den resterende gruppe har normal karyotype. Ph.d.-afhandlingen fokuserer på at identificere molekylærbiologiske markører til behandlingsstratificering og opfølgning hos gruppen af patienter med normal karyotype.

Ved hjælp af sekventering, fragmentanalyse og automatiserede smeltekurveanalyser er der undersøgt mutationsstatus og metyleringsmønster i grupper a tre og fem gener med henblik på at afdække forekomsten heraf i en dansk AML-kohorte samt at korrelere fundene med patientdata for overlevelse. Undersøgelserne er foretaget på diagnosemateriale fra 506 voksne og 70 børn med AML. Følgende gener er undersøgt for mutationsstatus: CEBPA, NPM1 og FLT3. Metyleringsundersøgelser er foretaget på: p15-, CDH1-, ECAD-, MDR1- og RARβ2-generne.

Blandt voksne AML-patienter viser overlevelsen sig for patienter med CEBPA- og NPM1-mutationer at være sidestillet med overlevelsen for patienterne i den cytogenetisk favorable gruppe. Sammenlignet med i børnegruppen ses der en aldersbaseret forekomst af hyppigheden af mutationerne i NPM1-genet, samt en sammenhæng mellem alder og cytogenetiske forandringer. Desuden ser promoterhypermetylering i børnegruppen ud til at forekomme i et ikke tilfældigt mønster, der er positivt korreleret til mutationer med såkaldt klasse II-effekt.