The prognostic role of biomarkers in malignant melanoma

Undersøgelserne, der ligger til grund for disputatsen, er udført under min ansættelse på Onkologisk Afdeling, Århus Sygehus. Målet med denne afhandling, som er baseret på 11 ori-ginale artikler, var at beskrive og evaluere biomarkører for prognose- og behandlingsmonitorering ved såvel stadium I-II (lokaliseret) som stadium IV (metastatisk) melanom.

Forekomsten af melanomceller i perifert blod blev undersøgt med en RT-PCR-analyse designet til at påvise tyrosinase- og MART-1-mRNA. Ved patienter med metastatisk melanom var påvisning af tyrosinase i blodet før behandling en uafhængig prognostisk faktor for kort overlevelse. Markørerne blev også undersøgt i mere end 2.200 blodprøver fra 236 patienter med lokaliseret melanom fra diagnosetidspunkt og under kliniske kontroller. Der kunne her ikke påvises en sammenhæng mellem cirkulerende melanomceller og recidiv. En interessant observation var dog, at 60% af patienterne havde mindst en positiv prøve efter kirurgisk behandling. Denne procentuelle andel overstiger langt den forventede recidivrate på 20-25%, og påvisningen af tyrosinase, og MART-1-mRNA i perifert blod adskillige år efter operation kan måske forklares med fænomenet tumor dormancy.

Et nyt spændende fokus område inden for tumorimmunologi er det innate immunsystem samt kronisk inflammation som initiator og stimulator af maligne lidelser. Tidligere studier har vist, at tumorassocierede makrofager og neutrofilocytter kan stimulere tumorvækst og metastasering ved sekretion af vækst og angiogene faktorer, kemokiner og en række vævsnedbrydende enzymer. Vi fandt, at et højt antal tumorassocierede makrofager i metastaser fra patienter med melanom hyppigere blev set hos patienter som ikke responderede på interleukin-2-baseret immunterapi. Desuden var et forhøjet antal neutrofilocytter og monocytter i perifert blod forud for behandling en uafhængig prognostisk faktor for kort overlevelse hos stadium IV-patienter. Et muligt link mellem kræft og den kroniske inflammatoriske reaktion kan være lektinet YKL-40. Serum-YKL-40 kan ses forhøjet hos patienter med kroniske inflammatoriske sygdomme, men også hos kræft-patienter. YKL-40 produceres af makrofager, neutrofilocytter og stromaceller og formentlig også af en række kræftceller. Et forhøjet serum-YKL-40 var en stærk uafhængig prognostisk faktor for kort overlevelse ved stadium IV-melanom og for overlevelse og recidivfri overlevelse ved stadium I-II-melanom. Disse fund er de først publicerede ved melanom. Såfremt uafhængige studier kan bekræfte disse fund, er YKL-40 et særdeles spændende biologisk stof, og det kan blive et muligt target for behandling.