Prostatacancer i Danmark 1943-2002

Introduktion: Incidensen af prostatacancer (PC) er stigende. Tid-ligere opgørelser over udviklingen i Danmark har ikke kunnet påvise, at dette skyldes ændret diagnostisk aktivitet. I denne undersøgelse gennemgås udviklingen i incidens og mortalitet af PC i perioden 1943-2002 med fokus på de seneste ti år.

Materiale og metoder: Der blev foretaget en registerbaseret undersøgelse.

Resultater: Den aldersstandardiserede (World Standard Population) incidensrate af PC i Danmark er steget fra 11,4/100.000 i perioden 1943-1947 til 38,2/100.000 i perioden 1998-2002. Den tilsvarende mortalitetsrate er steget fra 13,5/100.000 i 1953 til 19,1/100.000 i perioden 1993-1997. Fra 1943 til 1992 var der ikke tegn på, at ændrede diagnostiske procedurer kunne forklare den stigende incidens. Fra 1993 og frem ses en acceleration i incidensen af PC. I samme periode er der i aldersfordeling og klinisk stadie hos de yngste patienter tegn på, at der er tale om en screeningsinduceret øgning af antallet af nyanmeldte PC-tilfælde.

Diskussion: I overensstemmelse med internationale undersøgelser fandt vi en stigende PC-incidens. I de seneste ti år har der været tegn på, at stigningen skyldes en øget diagnostisk aktivitet, formentlig primært som en usystematisk prostataspecifik antigenbaseret »gråzone«-screening. Denne udvikling er sket til trods for rekommandationerne om screening for PC og vil betyde et øget behov for udredning, behandling og kontrol af det stigende antal, specielt yngre, patienter med PC.

Prostatacancer (PC) er en hyppigt forekommende kræftform blandt specielt ældre mænd, og PC er i visse lande den hyppigst forekommende cancer blandt mænd. Incidensen af PC udviser store internationale udsving med de højeste incidensrater i USA og Nord- og Vesteuropa, mens incidensen i Asien er lav [1]. Flere undersøgelser har vist, at incidensen af PC er stigende i en lang række lande [1]. En del af denne stigning kan tilskrives en øget diagnostisk aktivitet, herunder screening baseret på måling af prostataspecifikt antigen (PSA); men flere resultater peger også på, at der herudover er en reel incidensstigning, der ikke kan forklares ud fra ændrede diagnostiske procedurer. Formålet med nærværende artikel er at gennemgå udviklingen i incidens og mortalitet af PC i Danmark over en 60-årig periode med særligt fokus på ændringerne i den seneste tiårsperiode, hvor kurativ behandling har været tilbudt, og PSA-baseret diagnostik formentlig har været anvendt i stigende omfang.

Materiale og metoder

Cancerregisteret (CR) har siden 1943 modtaget indberetninger om nydiagnosticerede kræfttilfælde fra kliniske afdelinger og patologiske institutter. Registeret er landsdækkende og anses for at være næsten komplet [2]. I CR blev nyanmeldte kræfttilfælde i perioden 1943-1977 kodet på basis af en mo-dificeret udgave af International Classification of Diseases (ICD)-7; fra 1978 anvendes International Classification of Dis-eases in Oncology (ICD-O) [2] med samtidig konvertering af koderne til ICD-7.

Opgørelsen er baseret på et udtræk fra CR fra perioden 1943-2002. På grund af manglende samkørsel med Dødsårsagsregisteret anvendes de foreløbige tal fra Cancerregisteret for årene 2000-2002. Data om PC-tilfælde baseret alene på oplysninger fra dødsattester er derfor ikke inkluderet for tre af årene i den sidst opgjorte femårsperiode. Antallet af nydiagnosticerede tilfælde i den seneste femårsperiode er således underestimeret ifølge Sundhedsstyrelsens estimater med ca. 40 tilfælde pr. år [3]. Foruden information om diagnosetidspunkt og alder ved diagnose, indeholder Cancerregisteret oplysninger om klinisk udbredelse, klassificeret som lokaliseret, regionalt avanceret, metastatisk eller uoplyst på diagnosetidspunktet.

Mortalitetsrater er beregnet på baggrund af oplysninger fra Dødsårsagsregisteret. Dette register blev oprettet i 1943, men på grund af de anvendte klassifikationer kan PC som dødsårsag først opgøres fra 1953. Da de årsagsspecifikke mortalitetsdata på opgørelsestidspunktet ikke var tilgængelige for årene 2001-2002, er mortalitetsraten for perioden 1998-2002 ikke udregnet. Aldersstandardiserede incidens- og mortalitetsrater er beregnet på baggrund af World Standard Population og opgjort for femårsperioder. Aldersspecifikke incidensrater er inddelt i femårsaldersgrupper efter det 50. år, og udviklingen er endvidere stratificeret efter alder ved diagnose og opgjort for personer henholdsvis < 70 år og ≥ 70 år. Oplysninger om befolkningsstørrelsen er indhentet fra Danmarks Statistik.

Ændringer i incidens- og mortalitetsrater er testet ved brug af lineær regression, og ændringer i de kliniske stadier er vurderet med χ2 -test for trend [4]. p-værdier < 0,05 er anset for at være signifikante.

Resultater

I perioden 1943-2002 blev der i alt anmeldt 60.654 tilfælde af PC til CR, stigende fra 1.310 anmeldte tilfælde i den første femårsperiode til 9.242 tilfælde i perioden 1998-2002. Udviklingen i aldersstandardiserede incidens- og mortalitetsrater ses i Figur 1 . I observationsperioden steg PC-incidensen fra 11,4/ 100.000 i 1943-1947 til 38,2/100.000 i perioden 1998-2002, r2 = 0,97, p < 0,05. Mortalitetsraten steg fra 13,5/100.000 i begyndelsen af 1950'erne til 19,1/100.000 i 1993-1997, r2 = 0,84, p < 0,05. Der har i perioden været en signifikant tendens til stigende gennemsnitsalder ved diagnose fra 70,2 år i perioden 1943-1947 til 74,2 år i perioden 1993-1997, p < 0,05, men i den sidst opgjorte femårsperiode, 1998-2002, var gennemsnitalderen ved diagnose faldet til 73 år.

For alle femårsaldersklasser var der en signifikant stigende PC-incidens over tid, men med en tendens til en lavere stigningstakt i de ældste aldersgrupper i de senest opgjorte femårsperioder.

Udviklingen i aldersstanda rdiseret incidens stratificeret i henhold til anmeldt stadie i perioden 1943-2002 ses i Figur 2 . Af figuren fremgår det, at den indrapporterede information om PC-udbredelsen i begyndelsen af observationsperioden var meget mangelfuld, idet hovedparten af patienterne blev anmeldt uden oplysning om stadie. For alle stadier ses fra femårsperioden 1963-1967 en signifikant stigende incidens, p < 0,05. Siden femårsperioden 1963-1967 har den procentuelle andel af patienter anmeldt med klinisk lokaliseret PC været signifikant faldende, og samtidig har der været en signifikant stigning i andelen af patienter uden oplysning om stadie, p < 0,05.

Da der har været speciel fokus på yngre patienter som mulige kandidater til kurativt intenderet terapi [5], er udviklingen i aldersspecifik incidens for personer under 70 år af særlig interesse. Figur 3 viser udviklingen i aldersspecifik incidens for henholdsvis patienter < 70 og ≥ 70 år. Figuren viser, at der er en betydelig stigning i incidensen af PC blandt patienter < 70 år. Tabel 1 viser antallet af nyanmeldte PC-tilfælde i de seneste to femårsperioder efter klinisk stadie på diagnosetidspunktet. Tabellen viser, at den øgede forekomst af PC hos patienter < 70 år overvejende skyldes et stigende antal patienter med klinisk lokaliseret PC.

Diskussion

Udenlandske undersøgelser viser samstemmende, at PC-incidensen er stigende, og at dele af stigningen kan forklares ud fra en øget diagnostisk aktivitet i form af stigende antal transuretrale indgreb [6] og PSA-baseret screening [7]. Således steg den aldersstandardiserede incidensrate i USA med mere end 38% over en syvårig periode i forbindelse med en sådan øget aktivitet [8]. Efterfølgende er der rapporteret om faldende incidens dels som konsekvens af en forudgående screeningsinduceret diagnosticering af prævalent, men endnu ikke klinisk PC i de første screeningsrunder, dels som følge af en vigende interesse for screening [9].

Et screeningsprogram, der opfylder målet og kan detektere PC i en tidligere og dermed potentielt kurabel fase, vil ud over at medføre en incidensstigning resultere i, at flere yngre patienter vil blive diagnosticeret med tidlige stadier af PC. Hvor PC-screening har været anbefalet og anvendt, er der da også rapporteret om faldende alder ved diagnose, stigning i andelen af patienter med lokaliseret PC og tendens til gunstigere histologisk gradering [10].

De danske rekommandationer vedrørende PC-screening har i hele studieperioden været uændrede, idet PSA-baseret screening frarådes. Denne anbefaling står i et delvist modsætningsforhold til indførelsen af kurativt intenderet behandling, hvor en logisk konsekvens må forventes at være øget fokus på tidlig diagnostik.

PC-incidensen i Danmark er godt tredoblet i perioden 1943-2002. I en tidligere undersøgelse af incidensudviklingen i perioden 1943-1992 fandt man ikke nogen ændringer i aldersfordeling, klinisk stadie eller anvendelse af transuretral kirurgi, der kunne indikere, at den stigende PC-incidens primært skyldtes øget diagnostisk aktivitet [11].

Betragter man imidlertid udviklingen inden for det seneste årti, findes der et fald i alder ved diagnose. Dette fald er formentligt reelt, idet det beskedne antal tilfælde fra dødsattester alene, som mangler i nærværende opgørelse, næppe vil ændre alderssammensætningen væsentligt, om end disse patienter typisk er ældre end gennemsnitspatienten. Samtidig viser udviklingen i de seneste ti år en kraftig stigning i antallet af nyanmeldte tilfælde af lokaliseret PC hos patienter under 70 år (Tabel 1), mens antallet af patienter med regional spredning, metastatisk PC eller uoplyst stadie i samme aldersgruppe kun stiger lidt. Disse fund kunne tyde på, at der trods anbefalinger om det modsatte og i overensstemmelse med fornemmelsen på de afdelinger, hvor man varetager kurativt intenderet behandling, foregår en vis »gråzone«-screening. Denne antagelse understøttes af det forhold, at rutinemæssig måling af PSA indgår i rutineundersøgelsen af blodprøverne på visse afdelinger på f.eks. H:S Rigshospitalet, og at der f.eks. på Københavns Praktiserende Lægers Laboratorium er registreret en næsten seksdobling af antallet af PSA-målinger fra 1.631 i 1994 til 9.353 i 2002.

Den øgede aktivitet kan også aflæses i et stigende antal diagnostiske procedurer, således er antallet af transrektale ultralydskanninger med biopsi mere end tidoblet i perioden 1997-2003 [12].

Overraskende er det, at det trods den formodede stigende interesse for kurativt intenderet terapi, fortsat er næsten 25% af tilfældene med de yngre patienter, der indrapporteres med uoplyst klinisk stadie. Om dette skyldes mangelfuld indrapportering af opfølgning (senere oplysninger om korrekt stadie ved diagnose) på disse patienter, manglende udredning eller en ændret kodepraksis, kan ikke afgøres ud fra det foreliggende materiale.

Den foreliggende undersøgelse synes at bekræfte en ud-vikling i PC-incidensen, som tidligere er set i andre lande, specielt USA. Sammenlignes udviklingen i den danske aldersstandardiserede incidensrate med den tilsvarende udvikling i USA i perioden omkring indførelsen af PSA-baseret PC-screening, må en yderligere og endnu mere markant stigning i incidens forventes i Danmark. Dette vil føre til en endnu større stigning i PC-prævalensen, fordi stigningen i incidens domineres af patienter med tidlige cancere og forventet lang overlevelse. Prævalensen af PC er steget med 35% inden for de seneste fem år [13]. Udviklingen har i perioden 2000-2004 medført en stigning i forbruget af henholdsvis gonadotropin-frigørende hormonanaloger på knap 60% og en femdobling i forbruget af antiandrogener, begge dele beregnet som anbefalet daglig døgndosis [14].

Vi har tidligere forsøgt at estimere den fremtidige incidens af PC og vurdere det fremtidige behov for behandling af yngre patienter med klinisk lokaliseret PC [15]. Det blev anslået, at det fremtidige behov for kurativt intenderet kirurgi ville være 100-130 operationer årligt, hvis man fastholdt en øvre aldersgrænse for radikal prostatektomi på 65 år [15]. Øget diagnostisk aktivitet og et vist skred i aldersgrænsen har medført, at der nu opereres 2-3 gange flere end forudsagt. Møller et al [16] fremskrev i 2002 antallet af PC-tilfælde på baggrund af den hidtidige udvikling og forsøgte i beregningerne at korrigere for effekten af PSA-baseret PC-screening. Alligevel overstiger den nuværende incidens forfatternes prognoser med ca. 20%.

Stigningen i både incidens og behandlingsbehov er således stejlere end tidligere forudsagt, og denne udvikling vil have endog ganske betydelige konsekvenser for den fremtidige dimensionering af sundhedsvæsenets tilbud om udredning, behandling og kontrol af PC.

Summary

Prostate cancer in Denmark 1943-2002

Ugeskr Læger 2007;169(2):129-32

Introduction: Previous studies in Denmark have reported an increase in prostate cancer (PC) incidence- and mortality rates. So far, it has not been possible to establish the rising incidence as a consequence of an increase in diagnostic procedures. This study reviews the t rends in PC incidence and mortality rates in Denmark during the 60-year-period from 1943 to 2002.

Material and methods: Register-based study.

Results: The age-standardised (World Standard Population) rate of PC in Denmark increased from 11.4/100,00 in the period 1943-47 to 38.2/100,000 in the period 1998-2002. Mortality rate increased from 13.5/100.000 in 1953 to 19.1/100,000 in the period 1993-98. Within the last 10 years changes in age-distribution and clinical stage, especially among younger patients, indicate a shift towards a more active diagnostic policy.

Conclusion: In concordance with other studies we found an increasing PC incidence. In the last 10-year-period studied from 1993 to 2002, our study found the rise in incidence most likely explained by an increase in diagnostic activity, presumably as unsystematic PSA-based "gray-zone screening". This development contrasts with the national recommendation for PSA-based screening for PC. The rising incidence will necessitate allocation of increased resources for evaluation, treatment, and follow-up of patients with PC.

Klaus Brasso, Langs Hegnet 56, DK-2800 Lyngby.

Antaget: 1. maj 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet