Proteintabende enteropati - ny mulighed for diagnostik og behandlingskontrol

Ved proteintabende gastroenteropati (PE) pågår excessivt proteintab til mave-tarm-kanalen. Tilstanden forekommer ikke kun i forbindelse med gastrointestinale sygdomme, men også ved hjertelidelser, kollagenoser og en række andre systemsygdomme. Symptomerne er mangeartede og ikke nødvendigvis gastrointestinale. Behandlingen kan være kausal eller symptomatisk, og i mange tilfælde kan proteintabet mindskes. Patogenesen formodes at være multifaktoriel, men vor viden om PE, herunder forekomst og klinisk betydning, er begrænset, blandt andet på grund af mangel på gode målemetoder. De hidtil anvendte teknikker er omstændelige og mangelfulde. Undersøgelse med 111 In-transferrin frembyder fordele i form af kvantificering og samtidig scintigrafisk lokalisering af proteintabet uden behov for fæcesopsamling. Metoden er lovende, men bør evalueres yderligere, før den bringes i almindelig klinisk anvendelse.

Gastrointestinalkanalen spiller en vigtig rolle i den fysiologiske omsætning af kroppens proteiner. I tarmlumen bliver proteiner kataboliseret til aminosyrer, som normalt resorberes for at indgå i fornyet proteinsyntese. Hypoproteinæmi udvikles, når proteintab og -katabolisme overstiger syntesekapaciteten [1].

Excessivt gastrointestinalt proteintab, proteintabende gastroenteropati eller blot proteintabende enteropati (PE), ses i forbindelse med en lang række sygdomme, såvel lidelser begrænset til mave-tarm-kanalen som systemsygdomme med sekundær involvering af denne (Tabel 1 ).

PE omfatter, i modsætning til hypoproteinæmi af andre årsager, proteiner med forskellig oprindelse og molekylestørrelse. Som kompensation øges syntesen heraf, og plasmakoncentrationen falder mest for proteiner, der normalt har lang levetid og produceres med lav hastighed [1].

Symptomer og fund

PE kan være invaliderende, i værste fald livstruende. Mulige symptomer og fund er bl.a. diaré, steatoré, perifere ødemer, dyspnø, træthed, tetani samt pleurale, peritoneale og perikardiale chyluseffusioner [2, 3]. Selv om PE afficerer mave-tarm-kanalen, er der ikke nødvendigvis gastrointestinale symptomer, og ved ekstraintestinale sygdomme ledsaget af PE kan symptomerne være ukarakteristiske og svære at skelne fra det øvrige sygdomsbillede.

Paraklinisk kan der ses hypoalbuminæmi, reduceret serum-IgG, IgA og IgM, lymfopeni, nedsat totalkolesterol, hypokalkæmi, hypersedimentatio og jernmangelanæmi [4]. Radiologisk tyndtarmsundersøgelse kan vise mucosaødem [5], og lymfekaranomalier (ved f.eks. primær intestinal lymfangiektasi, Whipples sygdom, hjerteinsufficiens) kan i nogle tilfælde påvises i tarmbiopsier [4, 6]. Trods både humorale og cellulære immundefekter er der ikke øget infektionstendens [7, 8].

Klinisk betydning

I mave-tarm-kanalen kan næsten enhver sygdomsproces give anledning til PE; både inflammatoriske, ulcerøse og nonulcerøse mucosalidelser og sygdomme med abnormt lymfeflow [9]. Muligheden for PE bør derfor overvejes, når der er hypoproteinæmi i forbindelse med gastrointestinal sygdom.

PE er ofte beskrevet i forbindelse med hjertelidelser, hyppigst konstriktiv perikardit, men også trikuspidalinsufficiens, atrieseptumdefekt, pulmonalstenose og kardiomyopati [6, 8, 10-12]. Selv om de fleste tilfælde af hjertesygdom ikke er ledsaget af abnormt gastrointestinalt proteintab [7, 13, 14], kan hyppigheden af PE hos disse patienter være underrapporteret. PE er en veldokumenteret komplikation til Fontans operation (cavopulmonal, atrioventrikulær eller atriopulmonal anastomose) for kongenit morbus cordis, hvor der opstår øget mesenterial karmodstand [2, 15-18].

Endvidere er PE en sjælden manifestation af kollagenoser inklusive lupus erythematosus og Sjögrens syndrom, og proteintabet kan endda debutere, før bindevævssygdommen er åbenbar [19-21]. PE kan også ses ved nefrose, amyloidose, cystisk fibrose, graft versus host- reaktion, Wiskott-Aldrichs syndrom og en række andre sygdomme [1, 22]. Kort sagt bør diagnosen PE overvejes hos alle patienter med hypoproteinæmi og ødemer [9], og når PE påvises, er det vigtigt at søge årsagen med henblik på behandling [12].

Behandling

Det er ofte muligt at lindre eller kurere PE. Behandlingen bør om muligt rettes mod den underliggende sygdom og kan omfatte kirurgi (resektion af afficeret tarmsegment, korrektion af hæmodynamisk forstyrrelse), medicin (kortikosteroid, tarmantiinflammatorika, heparin, mannose, octreotid, antibiotika, kemoterapeutika) samt diætrestriktion og -substitution [9, 12, 15, 21, 23-25]. Resultatet af en forudgående proteintabsundersøgelse kan være afgørende for valg af behandling.

Patogenese

Patogenesen ved PE er ikke klarlagt. Forhøjet centralt venetryk, der resulterer i lymfestase og intestinal lymfangiektasi, er beskrevet som en mulig årsag [3, 7, 12]. Mekanismen skulle dels være retrogradt lymfeflow med udsiven af proteiner og lymfocytter, eventuelt ruptur af de dilaterede lymfekar, dels øget hydrostatisk tryk med ekssudation fra kapillærerne i tarmvilli og deraf følgende interstitielt ødem med et højt proteinindhold. Ved abnorm funktion af de mesenteriale lymfekar kan proteinet passere gennem det intakte epitel ind i tarmlumen. Inflammation af mucosa eller abnorm villusstruktur (som ved cøliaki) faciliterer yderligere proteiners diffusion mellem cellerne.

Da der langtfra er hypoproteinæmi i alle tilfælde af venøs insufficiens, og eftersom korrektion af ugunstig hæmodynamik ikke nødvendigvis standser et abnormt proteintab, kan ovennævnte forhold ikke alene forklare udvikling af PE [2].
I nyere litteratur [15, 25-27] anføres mangel på sulfaterede glykosaminoglykaner (heparansulfat) i enterocytternes basalmembran som mulig ætiologisk faktor. Glykosaminoglykaner har betydning for vævsintegriteten, og der er kasuistisk beskrevet gunstig virkning på proteintabet af substitutionsbehandling med heparin. Genetiske defekter kan have betydning for glykoproteinsyntesen: Ved mangel på en fosfomannose-isomerase opstår der en form for carbohydrate-deficient glykoproteinsyndrom (CDGS type Ib), der fænotypisk viser sig ved blandt andet PE [24, 26, 28]. I nogle tilfælde har man set effekt af steroidbehandling, hvilket kunne tyde på, at inflammatoriske processer var medvirkende. Det er muligt, at kronisk kongestion forårsager et inflammatorisk respons og/ eller interfererer med produktion og distribution af heparansulfat. Andre potentielle mekanismer er endoteldysfunktion i lymfekar eller kapillærer, f.eks. hyperpermeabilitet forårsaget af aflejring af immunkomplekser eller aktiveret komplement [2, 19].

Mang e har foreslået en kombination af ugunstige forhold som årsag til PE. Således kan en ellers uvæsentlig stase i ductus thoracicus tænkes at få betydning i tilfælde af øget flow induceret af f.eks. fedtholdig kost, og interkurrent systemsygdom eller tarminfektion er nævnt som udløsende faktorer [2, 29].

Diagnosticering og monitorering

PE kan være vanskelig at diagnosticere, dels fordi der hos mange af patienterne ikke er symptomer fra gastrointestinalkanalen, dels fordi der mangler velegnede undersøgelsesmetoder. Påvisning og kvantificering af gastrointestinalt proteintab kompliceres af den hurtige proteolyse i tarmlumen og efterfølgende resorption af aminosyrerne. Det er muligt at analysere fæces eller aspireret tarmsaft ved hjælp af immunokemiske metoder, men ud over at være møjsommelige og tidskrævende er disse kun kvalitative eller i bedste fald semikvantitative [1, 30]. Ved anvendelse af radioaktivt mærkede proteiner, kolloider eller andre makromolekyler udnytter man, at intestinal udskillelse af det pågældende stof kan påvises ved radioaktivitet i fæces [1]. Fordi proteintabet ved PE er nonselektivt, er det tilstrækkeligt at påvise øget intestinal udskillelse af ét bestemt plasmaprotein eller molekyle, der opfører sig tilsvarende. Hovedparten af de anvendte radiofarmaka har imidlertid væsentlige ulemper, og mange af dem er ikke længere tilgængelige. 51 CrCl3 -testen, som er baseret på, at 51 Cr, der er injiceret intravenøst, først og fremmest binder sig til albumin og transferrin, er den nuværende standard.

En anden mulighed er beregning af plasma-clearance af alfa-1-antitrypsin (α 1-AT) via tarmen. α 1-AT er et endogent protein med resistens over for intestinal proteolyse, og det komplette protein genfindes i fæces [31]. Men ligesom med 51 CrCl3 kræves der fuldstændig fæcesopsamling over flere døgn, og proteintabet kan ikke lokaliseres. Diaré per se kan øge α 1-AT-udskillelsen, hvilket kan være problematisk for tolkningen af et abnormt fund. Proteintab proksimalt for pylorus kan ikke påvises, da α 1-AT nedbrydes ved pH-værdier under 3, og intestinal blødning giver falsk forhøjet clearance [31, 32].

Til påvisning af proteintabets lokalisation i mave-tarm-kanalen har man i de senere år brugt 99m Tc-albumin- eller 99m Tc-dextranscintigrafi. Disse metoder giver imidlertid ingen information om tabets størrelse [33, 34].

En lovende teknik er 111 In-transferrinundersøgelsen, som giver mulighed for såvel lokalisering som kvantificering af proteintabet ved PE i én procedure, der er enkel og fri for fæcesopsamling [35-37]. Lokaliseringen sker ved scintigrafi af abdomen (Fig. 1 ). Kvantificeringen foregår ved beregning af plasmahalveringstider og helkropsaktivitetsudskillelse. Forbindelsen er stabil, og scintigrafisk opladning i tarmen er ensbetydende med tab af protein til tarmlumen, idet transferrin ikke udskilles ekstraintestinalt. Desværre er metoden ikke valideret over for veletablerede proteintabsundersøgelser, og størrelsen af det fysiologiske intestinale transferrintab kendes ikke. Det kan antages, at tabet ligesom ved 51 CrCl3 -undersøgelsen normalt er < 1% over fire døgn, idet 51 CrCl3 indgivet intravenøst også bindes til transferrin. Ved tilfredsstillende evaluering af metoden kunne den formentlig med fordel bruges rutinemæssigt til diagnosticering og monitorering af PE, der derved kunne undersøges nærmere og måske oftere behandles sufficient.

Konklusion

Ved PE er der ikke nødvendigvis gastrointestinale symptomer, men nedsat plasmakoncentration af flere forskellige proteiner på én gang skal rejse mistanken. Diagnosen bør overvejes såvel ved mave-tarm-lidelser som ved systemsygdomme og visse andre ikkeintestinale lidelser. Påvisning af tilstanden er vigtig, da PE kan være invaliderende, mens behandling i mange tilfælde kan minimere eller standse proteintabet.

Diagnosticering har hidtil været forsøgt med en række forskellige teknikker, der ofte ikke har kunnet kvantificere tabet eller lokalisere tabsstedet. Nuværende standarder er 51 CrCl3 -testen og α 1-AT-clearance- bestemmelse, som begge kræver opsamling og analyse af fæces. 111 In-transferrinundersøgelsen er en nyere metode, som ikke har denne ulempe og i tilgift muliggør scintigrafisk påvisning af tabsstedets lokalisation i mave-tarm-kanalen. Evidensen for metodens værdi er imidlertid begrænset. Vi finder, at den fortjener at blive klinisk evalueret, blandt andet for at vise, om PE er en hyppigere og mere betydende lidelse end hidtil antaget.

Jane Angel Simonsen, Nuklearmedicinsk Afdeling, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense. E-mail: angel@dadlnet.dk

Antaget den 8. maj 2003.

Odense Universitetshospital, Nuklearmedicinsk Afdeling.

Poul Flemming Høilund-Carlsen, Jens Marving, Ove B. Schaffalitzky de Muckadell og cand.scient. Annegrete Veje takkes for hjælp og vejledning.

1. Waldmann TA. Protein-losing enteropathy and kinetic studies of plasma protein metabolism. Semin Nucl Med 1972;2:251-63.
2. Mertens L, Hagler DJ, Sauer U et al. Protein-losing enteropathy after the Fontan operation: an international multicenter study. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115:1063-73.
3. Mistilis SP. Intestinal lymphangiectasia. Lancet 1965;1:77-9.
4. Strober W, Wochner RD, Carbone PP et al. Intestinal lymphangiectasia: a protein-losing enteropathy with hypogammaglobulinemia, lymphocytopenia and impaired homograft rejection. J Clin Invest 1967;46:1643-56.
5. Marshak RH, Khilnan i M, Eliasoph J et al. Intestinal edema. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1967;101:379-87.
6. Valberg LS, Corbett WE, McCorriston JR et al. Excessive loss of plasma protein into the gastrointestinal tract associated with primary myocardial disease. Am J Med 1965;39:668-73.
7. Strober W, Cohen LS, Waldmann TA et al. Tricuspid regurgitation. Am J Med 1968;44:842-50.
8. Gleich GJ. Cardiomyopathy, heart failure and protein-losing enteropathy. Chest 1973;64:417-8.
9. Landzberg BR, Pochapin MB. Protein-losing enteropathy and gastropathy. Curr Treat Options Gastroenterol 2001;4:39-49.
10. Sekine S, Abe T, Seki K et al. Hypoproteinemia caused by tricuspid regurgitation: report of a case. Surg Today 1998;28:1287-9.
11. Protein-losing gastroenteropathy in cardiac disease. BMJ 1977;2:1176.
12. Wilkinson P, Pinto B, Senior JR. Reversible protein-losing enteropathy with intestinal lymphangiectasia secondary to chronic constrictive pericarditis. N Engl J Med 1965;273:1178-81.
13. Berkowitz I, Segal I. Protein-losing enteropathy in congestive cardiac failure: an entity of minor clinical significance. Am J Gastroenterol 1990;85:154-6.
14. King D, Smith ML, Lye M. Gastro-intestinal protein loss in elderly patients with cardiac cachexia. Age Ageing 1996;25:221-3.
15. Bendayan I, Casaldaliga J, Castello F et al. Heparin therapy and reversal of protein-losing enteropathy in a case with congenital heart disease. Pediatr Cardiol 2000;21:267-8. Opdatering: Bendayan I, Casaldaliga J. Protein-losing enteropathy. Pediatr Cardiol 2002;23:249.
16. Rychik J, Gui-Yang S. Relation of mesenteric vascular resistance after Fontan operation and protein-losing enteropathy. Am J Cardiol 2002;90:672-4.
17. Powell AJ, Gauvreau K, Jenkins KJ et al. Perioperative risk factors for development of protein-losing enteropathy following a Fontan procedure. Am J Cardiol 2001;88:1206-9.
18. Koch A, Hofbeck M, Feistel H et al. Circumscribed intestinal protein loss with deficiency in CD4+ lymphocytes after the Fontan procedure. Eur J Pediatr 1999;158:847-50.
19. Nakajima A, Ohnishi S, Mimura T et al. Protein-losing enteropathy associated with hypocomplementemia and anti-nuclear antibodies. J Gastroenterol 2000;35:627-30.
20. Yazici Y, Erkan D, Levine DM et al. Protein-losing enteropathy in systemic lupus erythematosus: report of a severe, persistent case and review of pathophysiology. Lupus 2002;11:119-23.
21. Wang SJ, Tsai SC, Lan JL. Tc-99m albumin scintigraphy to monitor the effect of treatment in protein-losing gastroenteropathy. Clin Nucl Med 2000;25: 197-9.
22. Weisdorf SA, Salati LM, Longsdorf JA et al. Graft-versus-host disease of the intestine: a protein losing enteropathy characterized by fecal alpha 1-antitrypsin. Gastroenterology 1983;85:1076-81.
23. Kuroiwa G, Takayama T, Sato Y et al. Primary intestinal lymphangiectasia successfully treated with octreotide. J Gastroenterol 2001;36:129-2.
24. Harms HK, Zimmer KP, Kurnik K et al. Oral mannose therapy persistently corrects the severe clinical symptoms and biochemical abnormalities of phosphomannose isomerase deficiency. Acta Paediatr 2002;91:1065-72.
25. Donnelly JP, Rosenthal A, Castle VP et al. Reversal of protein-losing enteropathy with heparin therapy in three patients with univentricular hearts and Fontan palliation. J Pediatr 1997;130:474-8.
26. Murch SH. Toward a molecular understanding of complex childhood enteropathies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34(suppl 1):S4-10.
27. Westphal V, Murch S, Kim S et al. Reduced heparan sulfate accumulation in enterocytes contributes to protein-losing enteropathy in a congenital disorder of glycosylation. Am J Pathol 2000;157:1917-25.
28. Freeze HH, Aebi M. Molecular basis of carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes type I with normal phosphomannomutase activity. Biochim Biophys Acta 1999;1455:167-78.
29. Muller C, Globits S, Glogar D et al. Constrictive pericarditis without typical haemodynamic changes as a cause of oedema formation due to protein-losing enteropathy. Eur Heart J 1991;12:1140-3.
30. Nadkarni GD. Quantitation of gastrointestinal protein loss. Indian J Gastroenterol 1989;8:271-4.
31. Strygler B, Nicar MJ, Santangelo WC et al. Alpha 1-antitrypsin excretion in stool in normal subjects and in patients with gastrointestinal disorders. Gastroenterology 1990;99:1380-7.
32. Florent C, L'Hirondel C, Desmazures C et al. Intestinal clearance of alpha 1-antitrypsin. Gastroenterology 1981;81:777-80.
33. Bhatnagar A, Singh AK, Lahoti D et al. Technetium-99m dextran: a promising new protein-losing enteropathy imaging agent. Eur J Nucl Med 1996; 23:575-8.
34. Chiu NT, Lee BF, Hwang SJ et al. Protein-losing enteropathy: diagnosis with (99m)Tc-labeled human serum albumin scintigraphy. Radiology 2001;219: 86-90.
35. De-Kaski MC, Peters AM, Bradley D et al. Detection and quantification of protein-losing enteropathy with indium-111 transferrin. Eur J Nucl Med 1996;23:530-3.
36. Aburano T, Yokoyama K, Kinuya S et al. Indium-111 transferrin imaging for the diagnosis of protein-losing enteropathy. Clin Nucl Med 1989;14: 681-5.
37. Saverymuttu SH, Peters AM, Lavender JP et al. Detection of protein-los- ing enteropathy by 111In-Transferrin scanning. Eur J Nucl Med 1983; 8:40-1.