Pubertas praecox som følge af juvenil hypotyrose

Pubertas praecox (abnormt tidlig pubertet) er en relativt sjældent forekommende tilstand med forskellig ætiologi. Ved spontant forløbende pubertas praecox reduceres sluthøjden [1], og dertil kommer de psykologiske problemer, der er knyttet til for tidlig pubertetsudvikling. Den normale pubertet starter efter otteårsalderen hos piger og efter niårsalderen hos drenge. Hvis et barn udvikler sekundære kønskarakterer tidligere end dette, kan det dreje sig om behandlingskrævende pubertas praecox eller alternativt om varianterne præmatur adrenarche eller præmatur thelarche, der ikke er behandlingskrævende. For at skelne mellem disse tilstande er videre udredning nødvendig. Definitorisk skelner man mellem: a) central, gonadotropinafhængig pubertas praecox med aktivering af hypothalamus-hypofyse-gonade-aksen og b) perifer, gonadotropinuafhængig pubertas praecox med perifer kønshormonproduktion. Central pubertas praecox kan skyldes læsioner i centralnervesystemet (CNS), og betegnes da organisk pubertas praecox. I langt de fleste tilfælde finder man dog hverken perifer eller organisk pubertas praecox, og tilstanden benævnes da idiopatisk central pubertas praecox. Piger rammes hyppigere af idiopatisk pubertas praecox end drenge (23:1) [2].

Hypotyrose kan i sjældne tilfælde være årsag til udvikling af pubertas praecox [3]. Hashimotos thyroiditis er den hyppigste årsag til erhvervet hypotyrose hos børn, og incidensen kan være så høj som 1% blandt skolebørn. Denne autoimmune lidelse rammer piger 4-7 gange hyppigere end drenge, med den højeste forekomst omkring puberteten. Vi præsenterer en sygehistorie, hvor uerkendt hypotyrose sandsynligvis har ført til sekundær udvikling af central pubertas praecox, og gennemgår litteraturen på området.

Sygehistorie

En syv år gammel pige blev henvist med diagnosen pubertas praecox. Der havde været en ukompliceret graviditet, fødsel og neonatalperiode. Der var ingen anamnestiske holdepunkter for alvorlige CNS-infektioner eller hovedtraumer og ingen kendt eksponering for hormonholdig kosmetik, creme eller medicin. Der var ingen familiær disposition for pubertas praecox, hypotyrose eller autoimmune lidelser i øvrigt. Den begyndende brystudvikling blev første gang bemærket i femårsalderen. Tilstanden blev tolket som præmatur thelarche, og patienten blev derefter fulgt med årlige, kliniske kontroller. Patienten havde igennem flere år klaget over obstipation, som i perioder blev behandlet med laksantia. Forældrene havde bemærket let hukommelses- og koncentrationsbesvær hos patienten, men der var ingen klager over træthed, kuldskærhed, hæshed eller vægtøgning. På henvisningstidspunktet var patienten 7,7 år gammel, og hun blev drillet i skolen med den tydelige brystudvikling. Klinisk fremtrådte patienten eutyroid, uden struma. Mamma-udviklingen svarede til Tanner-stadie B4 og pubesbehåringen til stadie 2. Der var aksilsved, men ingen aksilbehåring. På vækstkurven sås vækstacceleration fra femårsalderen (Fig. 1 ). Den estimerede sluthøjde var 17 cm lavere end man kunne forvente ud fra forældrenes højde (153,0 cm (≤ 2 SD) vs. 170,3 cm (0,7 SD)). Radiologisk fandtes betydelig avanceret knoglealder (mellem 10 år og 12 år). En MR-skanning af cerebrum med kontrast viste normale forhold. En UL-skanning af genitalia interna viste bilateral follikeldannelse og synligt, proliferativt endometrieekko, hvilket var mere udviklet end normalt for alderen. Efter stimulation med gonadotrophin releasing hormone (GnRH)-analog fandtes forhøjede gonadotropiner foreneligt med et pubertalt respons
(i Tabel 1 ses laboratorieværdierne). Thyroideastimulerende hormon (TSH) var markant forhøjet, mens T4 og frit T4 begge var lave. Thyroglobulinantistoftiter var forhøjet (130 U/ml (normal < 60 U/ml)), men der fandtes negativ thyroideaperoxidaseantistof.

Med diagnoserne central pubertas praecox og Hashimotos thyroiditis blev patienten sat i behandling med GnRH-analog (leuprorelin 3,75 mg) og levothyroxin. Ved en kontrol fire uger senere var brystspændingen aftaget, og afføringen var normaliseret. To måneder efter behandlingsstart var TSH og frit T4 i normalområdet. Forældrene havde observeret, at patientens hukommelse og koncentrationsevne var væsentlig bedre end før behandlingsstarten.

Diskussion

Juvenil hypotyrose ledsages ofte af nedsat vækst og forsinket pubertetsudvikling. Den tilsyneladende paradoksale udvikling af pubertas praecox blev beskrevet første gang i 1905 hos en pige med kongenit hypotyrose, der udviklede pubertas praecox i forbindelse med midlertidigt ophør af thyroideahormonsubstitution [4]. Der er siden blevet publiceret flere kasuistiske meddelelser og meddelelser om enkelte serier af patienter med hypotyrose og pubertas praecox [5, 6].

Gennemgående har man fundet nedsat højdevækst og retarderet knoglealder hos patienterne [5]. Hos piger ses almindeligvis isoleret brystudvikling ofte ledsaget af galaktorré. Tilstanden kan også debutere med vaginalblødning (isoleret præmatur menarche) [7], og i flere tilfælde er der fundet multiple ovariecyster [8], mens den androgenafhængige pubesbehåring ofte er sparsom [6]. Substitution med L-thyroxin har i størstedelen af de tidligere beskrevne tilfælde resulteret i ophør af
vaginalblødninger og spontan regression af sekundære kønskarakteristika [3, 4, 6, 8]. Man kender endnu ikke den patofysiologiske mekanisme bag kombinationen af høj TSH og sekundær udvikling af pubertas praecox. TSH, follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) er alle glykoproteiner med en fælles α-subunit og specifikke β-subunits . Det er foreslået, at overlap i syntesen af glykoproteinerne i forbindelse med øget hypotalamisk thyreotrophin releasing hormone (TRH)-sekretion kunne føre til øget sekretion af gonadotropiner [3]. En alternativ teori er, at TSH direkte kan binde til FSH-receptorer i ovarierne og dermed stimulere østradiolsekretion. I in vitro-studier har man således vist, at TSH kan binde sig til FSH-receptoren, og dermed kan store mængder cirkulerende TSH teoretisk udøve sufficient FSH-lignende aktivitet hos præpubertale børn med lave FSH-koncentrationer [9].

Det er bemærkelsesværdigt, at der hos vores patient har været accelererende højdevækst og øget knoglemodning under samtidig hypotyrose. Efter gennemgang af litteraturen har vi kun fundet ét lignende tilfælde, beskrevet hos en pige med kongenit, tilsyneladend e velreguleret hypotyrose, der fik central pubertas praecox [10]. På baggrund af den fremskredne pubertetsudvikling, den avancerede knoglealder og de forhøjede gonadotropiner opfyldte patienten de diagnostiske kriterier for GnRH-afhængig central pubertas praecox. Det er teoretisk muligt, at der ikke er nogen relation mellem patientens hypotyrose og pubertas praecox. Det er på den anden side også muligt, at L-thyroxinsubstitution alene kunne have standset den tidlige pubertetsudvikling. Imidlertid var knoglekernemodningen så avanceret, at vi ikke fandt det forsvarligt at forsøge dette behandlingsregime primært af hensyn til udsigterne til lav sluthøjde.

Konklusion

Juvenil hypotyrose forekommer hos op til 1% af alle børn og rammer oftest piger. I sjældne tilfælde ledsages tilstanden af pubertas praecox, der oftest viser sig ved præmatur brystudvikling. Hos børn med pubertas praecox bør mulig hypotyrose derfor haves in mente.

Grete Teilmann, Afdeling for Vækst og Reproduktion, GR 5064, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9,

DK-2100 København Ø. E-mail: gteilmann@rh.dk

Antaget den 24. juli 2003.

H:S Rigshospitalet, Afdeling for Vækst og Reproduktion.