Radioaktiv betabestråling som adjuverende behandling af in-stent restenose i hjertets kranspulsårer

###vp45363-2###

Introduktion: Restenose efter implantation af stent i hjertets kranspulsårer er vanskeligt at behandle. Det er i flere randomiserede studier vist, at adjuverende radioaktiv bestråling (intrakoronar brakyterapi) reducerer risikoen for recidiv betydeligt. Formålet med dette studium var at beskrive forløbet hos de første 35 konsekutive patienter behandlet på Skejby Sygehus med intrakoronar brakyterapi til forebyggelse af in-stent restenoserecidiv.

Materiale og metoder: De 35 første, konsekutive in-stent restenosepatienter, der blev behandlet med intrakoronar brakyterapi, blev inkluderet i undersøgelsen. Den koronare intervention bestod af ballonangioplastik (n = 28), cutting balloon-angioplastik (n = 3) eller, i tilfælde af betydende koronar dissektion, ballonangioplastik og stentimplantation (n = 4). En angiografisk opfølgningsundersøgelse blev gennemført efter 6-10 måneder.

Resultater: En patient fik en hovedstammeokklusion, muligvis relateret til strålebehandlingen, og blev akut bypassopereret. Der blev ikke observeret andre komplikationer. Gendannelse af in-stent restenose forekom hos seks ud af 34 patienter (18%).

Konklusion: Vores resultater indikerer at: 1) adjuverende intrakoronar brakyterapi hos patienter med in-stent restenose kan foretages sikkert på invasive hjertemedicinske centre, hvor man ikke har tidligere erfaring med denne behandlingsmodalitet, og 2) risikoen for recidiv af in-stent restenose efter intrakoronar brakyterapi hos konsekutive patienter er sammenlignelig med resultaterne fra randomiserede undersøgelser.

Perkutan koronar intervention (PCI) er blevet standardbehandlingen af symptomgivende åreforkalkning i hjertets kranspulsårer. Omkring 80% af koronararteriestenoserne behandles med indsættelse af en stent. En væsentlig komplikation ved denne behandling er in-stent restenose (ISR). ISR efter implantation af metalstent kan påvises angiografisk hos omkring 30% patienterne. ISR er fortsat et betydeligt problem på grund af hyppigt recidiv på trods af fornyet PCI, og gendannelse af ISR forekommer hos over 50% af patienterne. Radioaktiv bestråling af ISR med beta- eller gammastråler (intrakoronar brakyterapi) er på nuværende tidspunkt den eneste dokumenterede behandling, hvormed man har kunnet reducere ISR-raten [1-5]. De fleste brakyterapistudier er udgået fra få toneangivende kardiologiske afdelinger, og patienterne har været udvalgt ud fra specifikke inklusionskriterier [1-5]. Der er kun begrænset information om konsekutive serier fra hospitaler, som påbegynder intrakoronar brakyterapi af ISR uden at anvende specifikke kriterier ud over ISR [6]. Det er derfor relevant at undersøge, om resultaterne fra de randomiserede studier kan reproduceres i den kliniske hverdag.

I denne artikel beskrives resultaterne hos de første 35 konsekutive patienter behandlet med intrakoronar brakyterapi af ISR på Skejby Sygehus.

Materialer og metoder
Patienter

Materialet består af de første 35 konsekutive patienter behandlet på Skejby Sygehus med intrakoronar brakyterapi til forebyggelse af ISR-recidiv. Behandlingen blev tilbudt til patienter med diffus udbredelse af ISR i hele stenten (n = 16), total okklusion af stenten (n = 5) eller recidiverende fokal ISR (n = 13). Førstegangs fokal ISR blev generelt behandlet med cutting balloon -angioplastik, som er er en ballon med knivsblade placeret i længderetningen, hvilket skulle give en mere kontrolleret karskade. Kun en patient med førstegangs fokal ISR indgik i dette studie. Patienterne blev behandlet i perioden fra februar 2001 til februar 2002. Alle patienter modtog information om proceduren og accepterede denne. Alle patienter blev behandlet med acetylsalicylsyre 75-150 mg daglig. Før proceduren blev der givet en heparinbolus på 100 IE pr. kg med efterfølgende kontrol af activated clotting time . Yderligere heparin blev givet ved activated clotting time under 300 sekunder under proceduren. Clopidogrel (12 patienter) og abciximab (11 patienter) blev givet, hvis operatøren skønnede det indiceret.

Etablering af brakyterapi

Intrakoronar brakyterapi blev etableret i et samarbejde med Onkologisk Afdeling og Afdeling for Medicinsk Fysik, Århus Sygehus. Onkologisk Afdeling godkendte de benyttede radioaktive doser. Det blev aftalt, at der altid skulle være en strålefysiker til stede i forbindelse med brakyterapiprocedurerne. Strålefysikerne var ansvarlige for kalibrering og skift af strålekilde. Strålehygiejnisk giver brakyterapi ikke anledning til større bekymringer, fortrinsvis pga. den valgte betakilde med kort rækkevidde.

Perkutan koronar intervention og betabestråling

Konventionel ballonudvidelse var standardbehandling. Fornyet indsættelse af stent blev søgt undgået og kun brugt, såfremt der kom dissektion af kranspulsåren efter ballonudvidelsen. Afsluttende betabestråling af kranspulsårerne blev udført med BetaCath (32 patienter) eller Galileo (tre patienter). Begge systemer er tidligere beskrevet i detaljer [4, 5, 7]. Stråledosis blev beregnet og kontrolleret af en tilstedeværende strålefysiker, og dosis blev givet i henhold til kranspulsårens angiografiske diameter dosis (ca. 20 Gy 1 mm inde i karvæggen). Strålekilden var mindst 8-10 mm længere end det PCI-behandlede område for at undgå geographical miss , som er manglende bestråling af et beskadiget karområde, hvilket er en mulig årsag til restenose i kantområderne af det PCI-behandlede område.

Hos syv patienter var læsionen for lang til at kunne dæk- kes af en bestråling, hvorfor yderligere strålebehandling i forlængelse af den første var nødvendig for at dække hele læsionen.

Angiografisk analyse

Koronar angiografi blev udført før PCI, efter PCI og efter 6-10 måneder. Alle angiografier blev udført i samme projektioner efter indgift af 0,2 mg intrakoronar nitroglycerin. Kvantitativ analyse af lumendiameterne blev udført på et semi-kvantitativt analyse program (Philips, Eindhoven, Holland) dedikeret til formålet [8]. Den minimale lumendiameter og karrets referencediameter blev målt, og stenosegraden blev beregnet. Gendannelse af ISR blev defineret som en stenosegrad > 50% ved en opfølgningsundersøgelse.

Statistik

Data er angivet som middelværdi ± standarddeviation og blev analyseret vha. envejs ANOVA (SPSS 10.0 for Windows). Ved signifikante forskelle (p < 0,05) udførtes Bonferronis post hoc-analyse.

Resultater

En patient med ISR i ramus descendens anterior fik en dissektion og tillukning af hovedstammen umiddelbart efter strålebehandlingen. Dissektionen blev formentligt induceret af det kateter, som blev anvendt til fremføring af strålekilden. Komplikationen blev behandlet med implantation af stent og akut bypassoperation. En opfølgningsangiografi blev gennemført hos de øvrige 34 patienter.

Patienternes alder var 61±12 år. Øvrige patientkarakteristika er angivet i Tabel 1 , og de angiografiske data er angivet i Tabel 2 . PCI-proceduren medførte en øgning af den minimale luminale diameter på 1,8 ± 0,7 mm. Fra PCI-proceduren til opfølgningsundersøgelsen efter 6-10 måneder var der et tab i minimal luminal diameter på 0,3 ± 0,8 mm. Gendannelse af restenose (stenosediameter på ≥ 50%) forekom hos seks patienter (18%). Blandt disse seks patienter var karret totalt okkluderet hos to patienter, to patienter havde restenose i stenten, og to patienter havde restenose uden for stenten (kantrestenose).

En ud af fire patienter, som blev behandlet med stentimplantation pga. dissektion, fik recidiv af restenose. Ingen ud af otte diabetiske patienter restenoserede. Recidiv af restenose forekom hos to ud af 13 patienter (15%), som tidligere var blevet behandlet for in-stent restenose, og hos fire ud af 21 patienter (19%) uden tidligere ISR.

ISR recidiverede hos tre ud af fem patienter (60%) med total okklusion af stenten, hos en ud af 15 patienter (7%) med diffus ISR og hos to ud af 13 patienter (15%) med recidiverende fokal ISR.

Procedurevarigheden (fra kateter ind til kateter ud) varierede fra 22 minutter til 80 minutter med en middelværdi på 42 minutter. Gennemlysningstiden varierede fra to minutter til 23 minutter med en middelværdi på otte minutter.

Diskussion

Denne artikel er den første rapport fra et skandinavisk center om intrakoronar brakyterapi som adjuverende terapi til behandling af ISR. Hos 35 konsekutive patienter behandlet med brakyterapi for ISR fandt vi, at betabestråling kunne introduceres med et tilfredsstillende langtidsresultat.

Procedurerelaterede komplikationer

Betastråler har en kortere rækkevidde end gammastråler. Betastråler medfører derfor mindre risiko for bestråling af personalet, mindre behov for afdækning og kortere bestrålingstid. Betabestråling er, blandt andet af disse grunde, den foretrukne strålekilde til behandling af ISR i Europa. På Skejby Sygehus har vi indtil videre udført mere end 100 procedurer med de to beskrevne systemer. Den beskrevne okklusion af venstre hovedstamme er indtil videre den eneste komplikation, der var relateret til selve brakyterapiproceduren. I de initiale pilotstudier med gamma- [1] og betabestråling [9] blev der beskrevet lignende komplikationer. Teirstein et al [1] og Concado et al [9] rapporterede begge om en patient med Q-taks-infarkt efter subakut trombose i den behandlede kranspulsåre. I en publikation fra Regar et al [6] rapporteredes om 100 konsekutive patienter behandlet med kateterbaseret bestråling, af disse havde 47 ISR. Dissektion og trombosering blev beskrevet hos henholdsvis ni og fire af i alt 108 behandlede karsegmenter, men hos ingen af disse patienter medførte det myokardieinfarkt eller død [6]. I et europæisk register over patienter behandlet med betabestråling blev der fundet Q-tak-infarkter hos 2% og non-Q-tak-infarkter hos yderligere 2% [10]. I de store, randomiserede studier blev der beskrevet lignende komplikationsrater, men risikoen for komplikationer var ens i interventions- og kontrolgrupperne [1-5].

I modsætning til ovennævnte randomiserede studier havde vi ingen eksklusionskriterier. Vores resultater indikerer derfor, at brakyterapi kan introduceres med en lille risiko for procedurerelaterede komplikationer.

Medicinafgivende stent (drug-eluting stents ) har en betydelig lavere restenoserate end almindelige metalstent. Resultaterne af flere mindre, kliniske studier tyder på, at medicinafgivende stent også er effektive som behandling af ISR. Der pågår for tiden et stort multicenterstudium, hvori man sammenligner en medicinafgivende stent med brakyterapi. Resultatet af dette studium vil anvise den fremtidige førstevalgsbehandling af ISR. Selv om medicinafgivende stent skulle vise sig at være bedre end eller ligeværdige med brakyterapi, vil brakyterapi formentlig fortsat kunne komme på tale i tilfælde af behandlingsrefraktær ISR efter implantation af medicinafgivende stent.

Gendannelse af ISR

I et studium med 245 ISR-patienter fandt Mehran et al [11], at diabetes og tidligere ISR i samme karlæsion var uafhængige prædiktorer for fornyet PCI. Vi fandt ingen gendannelse af ISR hos patienter med diabetes (ingen ud af otte), og gendannelse af ISR var ligeligt fordelt hos patienter med (to ud af 13, 15%) og uden (fire ud af 21, 19%) tidligere ISR.

Behandlingsstrategien af ISR varierer betydeligt. I studiet udført af Mehran et al [11] blev der anvendt ballonangioplastik og/eller stentimplantation til ISR beliggende inden i stenten, hvorimod metoder til delvis fjernelse af karvæggen (atherectomy og rotablator ) blev anvendt til ISR beliggende både i og uden for stenten og ved total okklusion af stenten. Vi valgte en simpel strategi med ballonudvidelse til alle typer af ISR. Ny stentimplantation (stent på stent) blev søgt undgået, men blev anvendt hos fire patienter på grund af dissektion.

I de store randomiserede studier med forskellige in- og eksklusionskriterier og med forskellige mekaniske forbehandlinger rapporteredes der om gendannelse af ISR hos 21-36% af patienterne [1-5] mod 18% i vores studium. Selv om antallet af patienter var lille, indikerer vores resultater, at en simpel PCI-strategi med ballonudvidelse efterfulgt af brakyterapi fungerer tilfredsstillende som behandling af ISR.

Konklusion

Vores resultater indikerer at: 1) adjuverende intrakoronar brakyterapi hos ISR-patienter kan foretages sikkert på invasive hjertemedicinske centre, hvor man ikke har tidligere erfaring med denne behandlingsmodalitet, 2) en simpel ballonangioplastikstrategi med adjuverende intrakoronar brakyterapi fungerer tilfredsstillende med en risiko for recidiv af ISR, der er sammenlignelig med, hvad der er fundet i større randomiserede studier.

Summary

Vascular β -radiation as adjuvant treatment of in-stent restenosis.

Ugeskr Læger 2005 ;167:3033-3036

Introduction: The purpose of this study was to describe our initial "real-world" experience with vascular β -radiation for in-stent restenosis using a simple angioplasty approach without stent implantation.

Materials and methods: Thirty-five consecutive patients with in-stent restenosis were treated with balloon angioplasty (n = 28), cutting balloon angioplasty (n = 3), or angioplasty plus stent implantation (only in case of significant dissection: n = 4), followed by catheter-based β -radiation. Angiographic follow-up was performed after 6 to 10 months.

Results: One patient experienced a left main stem occlusion immediately after β -radiation, which necessitated an acute coronary bypass operation. No other complications related to the radiation procedure were observed. In-stent restenosis recurred in 6 of the 34 patients (18%).

Discussion: Our results indicate that catheter-based radiation can be safely introduced at centres without previous experience with this treatment modality. Furthermore, the in-stent restenosis recurrence rates after catheter-based radiation which have been obtained in randomised trials can be reproduced in consecutive patients.

Michael Mæng , Hjertemedicinsk Afdeling B (forskning), Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8200 Århus N. E-mail: maeng@dadlnet.dk

Antaget: 23. oktober 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet