Skip to main content

Regulation of exocytosis in pancreatic α- and β-cells by hormones and neurotransmitters

Jesper Gromada: Forf.s adresse: Achtern Hollerbusch 28a, D-22393 Hamburg. E-mail: gromada@lilly.com eller jgr@farm.au.dk Forsvaret finder sted mandag den 20. oktober 2003, kl. 13.00, præcis i Hannover auditoriet, Panum Instituttet, Blegdamsvej 3, København. Opponenter: Niels Juel Christensen og Jens Leipziger.

1. nov. 2005
2 min.

I denne disputats, der er udført på Novo Nordisk A/S, er patch-clamp-teknikken blevet brugt til at undersøge hvorledes hormoner og neurotransmittere påvirker frisætningen af glukagon fra α-celler og insulin fra β-celler i de Langerhansske øer. Insulin og glukagon spiller en vigtig rolle for regulering af kroppens blodsukkerniveau. En stigning i blodsukkeret stimulerer insulinfrisætning og hæmmer glukagonsekretion fra den endokrine del af bugspytkirtlen. Sekretionen sker ved exocytose dvs. sammensmeltning af de sekretoriske granula med cellens plasmamembran.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) er et tarmhormon, som øger insulinsekretionen. Vi påviser, at dette sker ved modulering af ionkanalaktivitet, en stigning i intracellulær Ca2+ -koncentration ([Ca2+ ]i ) samt exocytose. Sidstnævnte proces udgør kvantitativt den vigtigste del og reflekterer bevægelse af granula til plasmamembranen, hvor de bliver gjort klar til frisætning som svar på en stigning i blodets sukkerindhold.

Acetylkolin bliver frisat fra nerveender i de Langerhansske øer. Vi viser, at acetylkolin stimulerer exocytose af insulin gennem frisætning af Ca2+ fra intracellulære depoter samt ved at påvirke cellens evne til at bufre en stigning i [Ca2+ ]i . Dette reflekteres ved at tidskonstanten for tilbagevenden til hvile- [Ca2+ ]i forlænges, hvorved Ca2+ forbliver forhøjet i cellen i længere tid, hvilket bevirker, at flere sekretoriske granula transporteres til cellemembranen. Denne proces er afhængig af aktivering af proteinkinasen CaM-kinase II.

Glukagonsekretion fra α-cellen reguleres i basal tilstand ved Ca2+ -influx gennem N-type Ca2+ -kanaler. Adrenalin spiller en vigtig rolle i kroppens glukosebalance ved at stimulere α-cellen til at frisætte glukagon. Glukagon øger leverens glukoseproduktion. Adrenalin stimulerer, via β-adrenerg receptor-aktivering og øget cAMP/PKA-aktivitet, exocytose i α-cellen via øget Ca2+ -influx gennem L-type Ca2+ -kanaler samt transport af granulae til cellemembranen. Sidstnævnte mekanisme bevirker, at antallet af granula ved L-type Ca2+ -kanaler øges fem gange.

Somatostatin frisættes fra δ-celler og virker ved at hæmme glukagonsekretionen. I α-cellen sker dette ved at reversere de cellulære processer, som øges gennem aktivering af PKA. Somatostatin har ingen effekt på basal glukagonsekretion. Dette betyder, at somatostatinreceptorer kun findes udtrykt ved L-type Ca2+ -kanaler. Aktivering af somatostatinreceptorer fører til Gi2 -protein-afhængig aktivering af proteinfosfatasen calcineurin. På denne måde vil somatostatin kun hæmme frisætning af vesikler nær L-type Ca2+ -kanaler.

Det fremgår af ovenstående, at α- og β-celler hurtigt kan justere sekretionshastigheden til små ændringer i blodets sukkerindhold ved blot at ændre på fosforyleringsgraden af proteiner, der er involveret i selve sekretionsprocessen. Yderligere studier bør rettes mod at identificere og karakterisere disse proteiner og kan dermed danne basis for udvikling af klinisk anvendelige behandlingsmidler.