Skip to main content

Relationen mellem endometriose og ovariecancer

Lene Nyhøj, Rikke Mathiesen & Kirsten Marie Jochumsen Gynækologisk-Obstetrisk Afdeling D, Odense Universitetshospital, og Det sundhedsvidenskabelige Fakultet, Syddansk Universitet

26. nov. 2010
8 min.


Endometriose og ovariecancer er sygdomme, hvis ætiologi stort set er ukendte og multifaktorielle. Mange undersøgelser tyder på, at der er en relation mellem de to sygdomme, og endog at endometriose kan transformeres til ovariecancer.

Bemærkelsesværdigt er der fundet øget forekomst af clear cell- og endometrioide karcinomer hos patienter med endometriose i forhold til patienter med ovariecancer uden endometriose [1], men årsagen til denne sammenhæng er endnu ikke klarlagt.

Ovariecancer er den fjerde hyppigste cancerdødsårsag hos kvinder i Danmark, og samtidig er Danmark et af de lande med højest forekomst af ovariecancer med en livstidsrisiko på omkring 2%, hvilket svarer til ca. 600 nye tilfælde pr. år. Prognosen for ovariecancer er generelt dårlig, da diagnosen ofte stilles i et sent stadie. Femårsoverlevelsen for patienter med epitelial ovariecancer er i henhold til stadium III ca. 40% og i henhold til stadium IV ca. 20%.

Histologisk er mere end 95% af ovariecancerne af den epiteliale type. De opdeles histologisk i serøse, mucinøse, endometrioide og clear cell-tumorer, og de serøse forekommer hyppigst [2] (Figur 1 ).

Prævalensen af endometriose er vanskelig at vurdere, men skønnes at være 10%. Retrograd menstruation, der resulterer i lokal inflammation, er stadig den mest udbredte teori til endometrioses ætiologi [3].

Endometriosevæv er lokalt infiltrativt, i stand til angiogenese og har ændret apoptose, hvilket er egenskaber, der deles med maligne tumorer [4].

Meget tyder på, at østrogen spiller en rolle i relationen mellem endometriose og ovariecancer ved at være vækststimulerende [5].

Den eventuelle relations omfang

De største epidemiologiske studier er to store svenske kohortestudier, hvor man fandt en relativ risiko for ovariecancer hos patienter med endometriose på henholdsvis 1,9 og 1,43. Derudover fandt man, at forekomsten af ovariecancer hos infertile patienter med endometriose var 4,2 gange højere end hos baggrundsbefolkningen, samt at patienter med endometriose med et langt sygdomsforløb og tidlig diagnose havde en yderligere øget risiko på henholdsvis standardiseret incidensratio (SIR) 2,23 (95%-konfidensinterval (KI) 1,36-3,44) og 2,01 (95%-KI 1,26-3,05) [6, 7].

Transformation fra benignt til malignt

Endometriose er undersøgt for monoklonal oprindelse i flere studier med forskellige resultater. Der tales for, at endometriose - som de fleste cancere - er af monoklonal oprindelse [8].

I et histopatologisk studie undersøgte man ovariecysteepitel fra patienter med endometriose for epiteliale anormaliteter. Man fandt en signifikant øget forekomst af kompleks hyperplasi og atypi i endometrioseprøverne med karcinomer i forhold til endometrioseprøverne uden karcinomer. Derudover havde alle patienter med karcinom atypi nær læsionen, og progressiviteten af de cytologiske ændringer steg med alderen. Af de 339 cases med endometriose fandt man 14 cases med endometrioid adenokarcinom. Fire af disse cases var ikke suspekte for cancer før den patologiske undersøgelse. Fordelagtigt blev alle 14 cancere diagnosticeret i stadium I eller II [9].

Der er ikke nogen entydig terminologi vedrørende atypi i endometriose. Det anbefales at differentiere atypisk endometriose i enten cytologisk eller hyperplastisk atypi. Man bør se isoleret cytologisk atypi som en reaktiv eller degenerativ histologisk ændring og ikke som en præmalign forandring, da denne type atypi forekommer hos op til 20% af patienter med endometriose [10].

Hormonel sammenhæng og infertilitet er eventuelle medvirkende årsager

Østrogenoverskud, endogent eller eksogent, synes at være en signifikant risikofaktor for udviklingen af endometriose til ovariecancer, da østrogener stimulerer væksten af endometriose [11].

Brinton et al har i et stort studie undersøgt forekomsten af ovariecancer associeret til forskellige årsager til infertilitet [12]. I denne kohorte var 1.919 kvinder infertile pga. endometriose. Undersøgt for sig viste disse kvinder en signifikant øget risiko for at udvikle ovariecancer (SIR = 2,48; 95% KI 1,3-4,2) i forhold til kvinder med anden årsag til infertilitet.

Genetiske ændringer som medvirkende årsag til relationen

I den anvendte litteratur er der talrige studier, i hvilke man har undersøgt endometriosevæv for forekomst af de genetiske ændringer, der findes i cancer generelt.

Ændringer i tumorsupressorgenet P53 (TP53) er vist at være medvirkende til udviklingen af ovariecancer [13]. Der er bl.a. i atypisk endometriose fundet ændringer i TP53. Dette kan muligvis tolkes som et sent led i transformationen af endometriose til ovariecancer [14].

Deletioner og loss of heterogenocity (LOH) på specifikke kromosomer i endometriosevæv kan også påvises i ovariecancervæv [15]. Dertil har man fundet en øget forekomst af LOH i svær endometriose i forhold til i mild endometriose [16].

Inaktivering af tumorsuppressorgenet PTEN synes især at kunne sættes i relation til forekomsten af endometrioide adenokarcinomer i ovariet [17].

Immunologi som en del af ætiologien

Endometriosevæv er inflammeret væv, og mange immunologiske faktorer synes at medvirke i relationen mellem endometriose og ovariecancer. Proinflammatoriske cytokiner og østrogener menes at have indflydelse på karcinogenesen ved opregulering af COX2, hvilket fører til øget prostaglandindannelse [5]. Prostaglandiner er i denne sammenhæng interessante, da de medfører tumorcelleproliferation, hæmmer apoptose og inducerer angiogenese.

Det er vist, at natural killer-cells (NK-celler) cytotoksiske aktivitet er nedsat, og at reduktionen korrelerer til sværhedsgraden af endometriosen i og omkring endometriosevæv [18].

Forekomsten af interleukin-6 (IL-6) og growth hormone (GH) er vist at være øget i endometriosevæv og endometrioide adenokarcinomer i forhold til normalt uterint epitel. Dette tyder på, at endometriose kan ses som mulig præneoplastisk læsion, og at IL-6- og GH-koncentrationen siger noget om progressionen og muligvis er medvirkende til karcinogenesen [19] (se Figur 2 ).

Status

Der findes et stort antal artikler, der omhandler relationen mellem endometriose og ovariecancer. Især synes der at være en relation til forekomsten af clear cell- og endometrioide karcinomer. På baggrund af den anvendte litteratur synes det vanskeligt at sige noget endeligt med hensyn til ætiologien ved relationen mellem endometriose og ovariec ancer, især fordi relationen synes multifaktoriel. Derudover efterlyses der i meget af den anvendte litteratur større og mere konkrete studier.

Prævalensen af endometriose i den vestlige verden anslås at være omkring 10% [3]. Af disse er en del asymptomatiske og/eller ikke histologisk verificerede. Dette har sandsynligvis indflydelse på resultaterne i de epidemiologiske studier, der belyser relationens omfang samt, om der er tale om en transformation eller blot en tilfældig, samtidig forekomst af begge tilstande.

I den gennemgåede litteratur er der bud på, at relationen kan forklares ud fra et samspil mellem inflammatoriske processer, samt immunologiske, hormonelle og genetiske aspekter.

Det er fortsat til diskussion, om de beskrevne forhold bør give anledning til ændret klinisk praksis for patienter med endometriose og i så fald hvilken. Derfor kommer vi nærmere med et diskussionsoplæg frem for et konkret forslag til, hvordan relationen mellem endometriose og ovariecancer bør håndteres.

Ofte er en yderligere kontrol/screening medvirkende til at stigmatisere en i forvejen udsat patientgruppe. Et sådant tiltag bør vægtes mod gruppens risikoprofil. I tilfælde af en relation mellem endometriose og ovariecancer, kan det diskuteres om, den øgede risiko for udvikling af ovariecancer er stor nok i forhold til, at der bør udarbejdes et kontrolforløb. En sammenligning af endometriosepatienterne og BRCA-patienterne (patienter med arvelig gendefekt der disponerer til forekomst af brystcancer og ovariecancer), der har en livstidsrisiko for at udvikle ovariecancer på 20-70% [2], taler imod et sådant tiltag.

Imidlertidigt må det betragtes som en ikke ubetydelig risikoforøgelse for udvikling af ovariecancer på 1,5-2 gange i forhold til baggrundsbefolkningen og en risikoforøgelse på ca. fire gange for patienter med endometriose, der er primærinfertile. Man bør have denne risikoforøgelse in mente, især ved undersøgelse af patienter med endometriose, der er i højrisikogruppen, herunder patienter med infertilitet, patienter med tidligt diagnosetidspunkt, patienter der har haft sygdommen længe, og de der har fået påvist kompleks hyperplastisk atypi i læsionerne [6, 7, 9].

En mere ekstensiv histologisk vurdering efter generel ovariel cystektomi, hvor flere snit udtages og vurderes for kompleks hyperplastisk atypi, ville forøge muligheden for at fange højrisikotilfældene. Mht. ætiologi efterlyses større studier af genetisk, molekylær og immunologisk karakter. Differentiering mellem patienter i høj- og lavrisikopatientgrupper kunne endvidere i fremtiden tænkes at ske ved brug af nye molekylærbiologiske metoder som f.eks. proteomanalyser. Proteomanalyser forventes også at have potentiale til at følge en evt. progression fra evt. lavrisiko til højrisiko og fra højrisiko til det egentligt maligne tilfælde.

Korrespondancer: Lene Nyhøj, Kløvervænget 24, C 32, 5000 Odense C. E-mail: lenenyhoj@gmail.com

Antaget: 28. september 2009

Først på nettet: 1. marts 2010

Interessekonflikter: ingen





Referencer

  1. Vercellini P, Parazzini F, Bolis G et al. Endometriosis and ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1993;169:181-2.
  2. Blaakær J, Engelholm SA, Grove A et al. Epitelial ovariecancer (Rekommandationer for diagnostik og behandling i Danmark). www.dgc.eu.com. (1. sep. 2009)
  3. Gazvani R, Templeton A. New considerations for the pathogenesis of endometriosis. Int J Gynaecol Obstet 2002;76:117-26.
  4. Rogerio AL. Endometriosis: Etiology, Pathology, Diagnosis, Management. Comprehensive Gynecology. 5. udgave. Udgivelsessted: Philadelphia, PA 19103-2899 Mosby Elsevier, 2007.
  5. Ness RB. Endometriosis and ovarian cancer: thoughts on shared pathophysiology. Am J Obstet Gynecol 2003;189:280-94.
  6. Brinton LA, Gridley G, Persson I et al. Cancer risk after a hospital discharge diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1997;176:572-9.
  7. Melin A, Sparen P, Persson I et al. Endometriosis and the risk of cancer with special emphasis on ovarian cancer. Hum Reprod 2006;21:1237-42.
  8. Jiang X, Hitchcock A, Bryan EJ et al. Microsatellite analysis of endometriosis reveals loss of heterozygosity at candidate ovarian tumor suppressor gene loci. Cancer Res 1996;56:3534-9.
  9. Prefumo F, Todeschini F, Fulcheri E et al. Epithelial abnormalities in cystic ovarian endometriosis. Gynecol Oncol 2002;84:280-4.
  10. Clement PB. The pathology of endometriosis: a survey of the many faces of a common disease emphasizing diagnostic pitfalls and unusual and newly appreciated aspects. Adv Anat Pathol 2007;14:241-60.
  11. Heaps JM, Nieberg RK, Berek JS. Malignant neoplasms arising in endometriosis. Obstet Gynecol 1990;75:1023-8.
  12. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS et al. Ovarian cancer risk associated with varying causes of infertility. Fertil Steril 2004;82:405-14.
  13. Hogdall EV, Christensen L, Hogdall CK et al. Distribution of p53 expression in tissue from 774 Danish ovarian tumour patients and its prognostic significance in ovarian carcinomas. APMIS 2008;116:400-9.
  14. Sainz de la CR, Izquierdo M, Canamero M et al. Increased prevalence of p53 overexpression from typical endometriosis to atypical endometriosis and ovarian cancer associated with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;113:87-93.
  15. Jiang X, Morland SJ, Hitchcock A et al. Allelotyping of endometriosis with adjacent ovarian carcinoma reveals evidence of a common lineage. Cancer Res 199858:1707-12.
  16. Goumenou AG, Arvanitis DA, Matalliotakis IM et al. Microsatellite DNA assays reveal an allelic imbalance in p16(Ink4), GALT, p53, and APOA2 loci in patients with endometriosis. Fertil Steril 2001;75:160-5.
  17. Dinulescu DM, Ince TA, Quade BJ et al. Role of K-ras and Pten in the development of mouse models of endometriosis and endometrioid ovarian cancer. Nat Med 2005;11:63-70.
  18. Wilson TJ, Hertzog PJ, Angus D et al. Decreased natural killer cell activity in endometriosis patients: relationship to disease pathogenesis. Fertil Steril 1994;62:1086-8.
  19. Slater M, Cooper M, Murphy CR. Human growth hormone and interleukin-6 are upregulated in endometriosis and endometrioid adenocarcinoma. Acta Histochem 2006;108:13-8.