Akademisk afhandling
The renin-angiotensin system and kidney development: novel mechanisms of renin release and angiogenic function of angiotensin II
4. mar. 2009
2 min.
Afhandlingen udgår fra Syddansk Universitet, Institut for Medicinsk Biologi, Fysiologi og Farmakologi.
Man har i dyreeksperimentielle studier påvist, at hæmning af ANG II-AT 1 -receptorer under den postnatale udvikling medfører signifikante morfologiske og funktionelle nyreskader. Vi testede hypotesen, at ANG II stimulerer dannelsen af renale kapillærer under den postnatale nyreudvikling. Hæmning af AT 1 -receptorer medførte signifikant hæmmet udvikling af de postglomerulære kapillærer. Stereologiske analyser af kapillærerne viste signifikant reduceret længde, volumen og overfladeareal i både cortex og medulla. Immunhistokemiske analyser viste desuden hæmmet udvikling af den strukturelle organisering af vasa recta i ydre marv. To uger efter ophør med behandling var den renale blodgennemstrømning signifikant reduceret. Vi konkluderer, at ANG II stimulerer dannelsen af de postglomerulære kapillærer under nyrernes udvikling i den postnatale periode, og at dette er nødvendigt for normal udvikling af den renale blodgennemstrømning. I studier med menneskefostre fra mødre, der blev behandlet med ANG II-receptor-blokkere, har man påvist lignende skader, og studiet må således understøtte den generelle kontraindikation for brug af disse præparater til gravide.
Del II: Vi testede hypotesen, at calcineurin er direkte involveret i den cellulære kontrol af reninsekretionen. Membrankapacitancen ( C m ), der anvendes som et indirekte mål for eksocytose af renin, steg signifikant ved tilsætning af cyclosporin A (CsA) til friskisolerede JG-celler. Samme effekt sås ved intracellulær applikation af et calcineurininhibitorisk peptid. Tilsætning af tacrolimus medførte ingen ændring i C m . Vi konkluderer, at calcineurin tonisk hæmmer reninsekretionen fra JG-celler, og at CsA og tacrolimus har differentiel effekt på reninsekretionen. Differentiel effekt på signaleringsveje i JG-celler kan muligvis bidrage til forklaring på, at hypertension ses hyppigere hos patienter, der er i behandling med CsA, end hos patienter, der er i behandling med tacrolimus.
Desuden undersøgte vi den cellulære signaleringsvej, hvorved nedsat ekstracellulær osmolaritet stimulerer reninsekretionen. Nedsat ekstracellulær osmolaritet medførte signifikant øget C m . Dette respons kunne hæmmes med indometacin. Responset til nedsat ekstracellulær osmolaritet var fraværende i JG-celler isoleret fra cyclooxygenase-2 (COX-2) -/- -mus og fra aquaporin-1 (AQP1)-/--mus. Vi konkluderer, at nedsat ekstracellulær osmolaritet stimulerer reninsekretionen via AQP1, der stimulerer COX-2 medieret prostaglandinsyntese i JG-cellerne.