Screening for prostatacancer

Incidensen af prostatacancer (PC) er stigende. Dette skyldes til dels øget diagnostisk aktivitet, men undersøgelser tyder på, at der herudover er tale om en reel øgning i forekomsten af sygdommen. Der er ikke identificeret ætiologiske faktorer, der muliggør primær prævention. PC er den tredjehyppigste cancerform og den næsthyppigste årsag til cancerrelateret død blandt danske mænd.

Stigende middellevealder vil betyde, at en større del af den mandlige befolkning når en alder, hvor PC er hyppig og medfører såvel morbiditet som mortalitet. PC må således betragtes som et betydeligt problem for sundhedsvæsenet.

Avanceret PC er i dag ikke tilgængelig for kurativ terapi og har en dårlig prognose med en medianoverlevelse på ca. tre år efter fremkomsten af metastaser. Tidlig lokaliseret PC er potentielt kurabel med langtids (ti år eller mere)-biokemisk, recidivfri overlevelse for ca. 60% af de patienter, der er behandlet med radikal prostatektomi (1).

Prostataspecifikt antigen (PSA) er en organspecifik markør. Patienter med PC har højere PSA-koncentrationer i serum end raske og patienter med benign prostatahyperplasi (2). PSA-målinger har således gjort det muligt at identificere mænd med øget risiko for at få PC, og anvendelse af markøren i screening for PC er genstand for en betydelig international interesse. Der er ikke konsensus omkring PC-screening. I USA anbefales årlig screening med PSA-måling kombineret med rektaleksploration hos mænd over 50 år. I andre lande, som fx Australien og England, anbefales ikke screening. I europæisk regi er der påbegyndt et stort, kontrolleret screeningsstudie (3).

Screening for prostatacancer - hvorfor?

PC, der diagnosticeres på baggrund af symptomer eller kliniske fund, fx rektaleksploration, er oftest avanceret og ikke tilgængelig for kurativ terapi. Rationalet for screening er at detektere canceren, mens den stadig er lokaliseret og dermed principielt tilgængelig for kurativ terapi.

En forudsætning for screening er, at sygdommen gennemløber en fase, hvor tidlig diagnostik er mulig, samtidig med at sygdommen i denne fase er kurabel. Screening for PC opfylder dette kriterium. I longitudinale studier har man fundet, at PSA-baseret diagnostik kan fremrykke diagnosetidspunktet med 5-10 år (4). I flere screeningsstudier har man fundet, at både alder, tumorbyrde og histologisk gradering ændres i gunstig retning, og samtidig kan flere af de diagnosticerede tilfælde behandles kurativt (5). Disse observationer er forventelige ved screening og fremrykning af diagnosetidspunktet, men det egentlige mål, en reduktion af PC-mortaliteten (og -morbiditeten), er aldrig overbevisende dokumenteret i randomiserede undersøgelser. Amerikanske og canadiske resultater har dog vist, at PC-mortaliteten er faldende i disse to lande, hvor PSA-baseret screening advokeres og praktiseres (6-8) (Boks 1 ).

Screening for prostatacancer - hvorfor ikke?

Gennemsnitsalderen ved død af PC er høj, mediant ca. 77 år. Dette betyder, at en reduktion af PC-mortaliteten kun vil resultere i en marginal gevinst i form af vundne leveår, da patienterne eksponeres for konkurrerende mortalitet. Selv om PC elimineres som dødsårsag, vil dette ikke ændre den mandlige befolknings gennemsnitslevetid måleligt, om end gevinsten for den enkelte patient naturligvis kan være betydelig.

PC har en lang naturhistorie - ofte over flere decennier. Dette forhold gør sygdommen egnet til screening, men udgør samtidig paradoksalt nok et væsentligt argument mod tidlig diagnostik og behandling.

Autopsiprævalensen af PC er høj, mindst 40% af alle over 60 år vil have histologisk påviselig PC. Risikoen for at udvikle klinisk PC før 80-års-alderen er ca. 6%, og af disse patienter dør omkring to tredjedele af sygdommen. Der findes således en stor gruppe mænd, der har histologisk PC og ikke når at udvikle klinisk manifest sygdom. Disse tumorer betegnes som latente eller bedre insignifikante. Afgrænsningen mellem insignifikant og signifikant PC er dog uklar. Uafhængigt af biologisk malignitetspotentiale vil høj alder og kort restlevetid gøre flere tumorer insignifikante. Dette er væsentligt, da PC forekommer i aldersklasser, hvor konkurrerende mortalitet er betydelig. Selv om i hvert fald de mindste, insignifikante tumorer ikke per se giver anledning til forhøjet serum-PSA, forekommer sådanne tumorer i alle screeningsserier, og muligheden for diagnose af sådanne cancere øges med stigende diagnostisk aktivitet (lavere PSA-tærskel for biopsi, øget antal biopsier osv.) (9). Detektion af insignifikant PC repræsenterer overdiagnostik og medfører risiko for overbehandling - en problematik, som eksisterer uden screening, men som vil forstærkes i et screeningscenario. I områder, hvor PSA-baseret screening praktiseres, er der således rapporteret om kurativt intenderede behandlinger (kirurgi eller strålebehandling) i et omfang, der overstiger den forventede incidens, såfremt screening ikke var iværksat.

I PSA-baserede screeningsstudier findes typisk, at omkring 10% af de screenede har forhøjet PSA. Ved efterfølgende biopsi findes den positive prædiktive værdi af forhøjet PSA at være i størrelsesorden 20-40%, hvilket betyder, at 60-80% af de patienter, der har forhøjet PSA, ikke har PC. Sænkes PSA-tærsklen for at øge testens sensitivitet, vil antallet af falsk positive testresultater stige. Denne store gruppe mænd med falsk positive PSA-værdier udsættes for unødvendigt ubehag og risiko samt unødig sygeliggørelse i forbindelse med biopsi, stress og nervøsitet i ventetiden på resultaterne.

Diagnosticeres en tidlig og formodet lokaliseret PC, er den optimale behandling af sygdommen ikke fastlagt. PC's naturhistorie, patientens alder ved diagnosen og konkurrerende morbiditet åbner mulighed for en række valg, der strækker sig fra observation til kurativ terapi. Radikal prostatektomi synes at være de andre behandlinger overlegen, men dette er på bekostning af en række bivirkninger, som patienten skal acceptere fra behandlingstidspunktet. Den mulige gevinst (længere overlevelse) manifesteres først på et langt senere tidspunkt (2).

Et stærkt kritiseret screeningsstudie fra Canada har vist et fald i PC-mortaliteten. Populationsbaserede data fra USA og Canada, hvor tidlig diagnostik og behandling praktiseres, viser samstemmende, at PC-mortaliteten er faldende. Det kan ikke udelukkes, at tidlig diagnostik kan være medvirkende hertil, men der kan være flere andre årsager, herunder ændringer i registrering. Ligeledes kan bedre behandling af patienter med avanceret sygdom have forlænget overlevelsen med større risiko for konkurrerende mortalitet til følge. At tidlig diagnostik næppe er eneansvarlig for de rapporterede fald i mortalitet støttes af, at PC-mortaliteten også falder i lande, hvor screening ikke tilrådes (7, 10, 11).

De sundhedsøkonomiske konsekvenser af PSA-baseret PC-screening er ikke beskrevet i kontrollerede studier. Antages det, at målgruppen for PC-screening udgøres af mænd i alderen 50-69 år, betyder det, at ca. 500.000 danske mænd i givet fald skulle screenes. Baseret på erfaringer fra andre screeningsstudier ville PC-screening med et årligt in terval betyde, at der i Danmark skulle foretages udredning med biopsi på omkring 37.500 mænd årligt, hvilket svarer til omkring 200 undersøgelser per dag. På denne baggrund er de årlige omkostninger, der er forbundet med PC-screening, anslået til 250 mio. kroner. For nuværende er hverken de personalemæssige eller de økonomiske ressourcer til en sådan indsats til stede. Som det fremgår af ovenstående, er det uafklaret, hvorvidt disse omkostninger står mål med en mulig gevinst i form af en eventuel reduktion af PC-morbiditeten og mortaliteten (12) (Boks 2 ).

Perspektiver og konklusion

PSA-baseret screening for PC er genstand for såvel populationsbaserede studier som for randomiserede screeningsstudier i både USA og Europa. Det primære end-point er PC-mortaliteten, men undersøgelserne søger også at optimere screeningsmodellen. Antallet af falsk positive resultater søges minimeret ved raffinering af PSA-målingen, afgrænsning af de relevante populationer (alder, komorbiditet), og det optimale screeningsinterval søges defineret.

Valide data om effekten af PC-screening på mortalitet og morbiditet vil først være tilgængelige om ti år eller mere. Der er en betydelig risiko for, at signalet i de randomiserede studier svækkes, idet PSA-måling vinder indpas også i kontrolgruppen. Selv om en statistisk signifikant reduktion af PC-mortaliteten skulle opnås, er det ikke sikkert, at såvel de økonomiske som de menneskelige omkostninger i forbindelse med screeningsprogrammet kan retfærdiggøres af en mindre reduktion af PC-mortaliteten og en formentlig umålelig effekt på middellevetiden. Prostatacancerudvalget under Dansk Urologisk Selskab har tidligere anbefalet, at PSA-måling forbeholdes patienter, hvor fund eller symptomer gør PC til en diagnostisk mulighed, mens PSA-måling hos personer, hvor man ikke har mistanke om PC, bør undlades. Der synes ikke for nuværende at være grundlag for at ændre disse rekommandationer.

Reprints: Klaus Brasso , Langs Hegnet 56, DK-2800 Lyngby.

Antaget den 28. august 2001.

Amtssygehuset i Gentofte, urologisk afdeling H, og

H:S Rigshospitalet, urologisk afdeling D.

Litteratur