Serologisk screening for cøliaki

Cøliaki (CD) er en enteropati, der udløses af indtagelse af glutenholdige fødemidler (hvede, rug og byg). Hos genetisk disponerede individer opstår T-celle-medieret kronisk inflammation i tyndtarmen, hvilket fører til villøs atrofi [1]. Med fremkomsten af serologiske sygdomsmarkører (gliadin-antistoffer (GA), 1983, endomysiumantistoffer (EA), 1983 og transglutaminaseantistoffer (TTGA), 1997) er opfattelsen af sygdommens natur afgørende ændret, idet det ved serologisk screening har vist sig, at hovedparten af tilfældene forløber med meget milde eller ingen symptomer, og således hyppigt forbliver udiagnosticerede. CD er således en af de mest hyppige kroniske, livslange sygdomme i både Europa og USA, med en prævalens i den generelle befolkning på 1% eller mere [2-4]. Dette tal er formentlig 10-20 gange højere end prævalensen af diagnosticeret symptomatisk CD. Eftersom beskrivelser af naturhistorien ved CD hidtil har omfattet de sværeste, symptomatiske tilfælde, er det sandsynligt, at forhold vedrørende eksempelvis komplikationsrisici og behandlingsindikationer vil blive revurderet, ligesom behandlingskomplians i forbindelse med livskvalitetsbegrænsende behandlinger utvivlsomt afhænger af symptomatologien, måske især hos yngre patienter. Store fremskridt i vor forståelse af de molekylære og cellebiologiske mekanismer ved CD [1] kan på sigt give mulighed for nye og mere patientvenlige behandlinger.

En meget væsentlig klinisk udfordring er således at finde de patienter med CD, der ikke frembyder klassiske symptomer og tegn (diaré, vægttab, meteorisme og abnorm biokemi), men enten helt atypiske eller slet ingen symptomer, eventuelt helt andre relaterede tilstande (Tabel 1 ). Der kan argumenteres for CD-screening af den generelle befolkning [5]. CD opfylder WHO's massescreeningskriterier idet: 1) tidlig klinisk diagnose kan være vanskelig, 2) CD er en hyppig sygdom, der fører til mulig betydelig morbiditet i den generelle befolkning, 3) tilgængelige screeningsmetoder er meget sensitive og specifikke, 4) der findes en effektiv behandling (glutenfri diæt (GFD)) og 5) uopdaget kan CD medføre livstruende og vanskeligt traktable komplikationer, bl.a. intestinalt lymfom og adenokarcinom i tyndtarmen samt osteoporose. Eftersom vor opfattelse af sygdommens naturhistorie måske er under ændring, og der ikke findes gode cost-benefit-analyser på området, er holdningen indtil videre afventende.

Der er nu bred enighed om, at systematisk screening af visse patientgrupper i både primær- og sekundærsektoren er berettiget [2, 5, 6]. CD forekommer med betydeligt større hyppighed ved en lang række sygdomme og tilstande, hvor serologisk screening altid bør overvejes, selv om der kun er uspecifikke eller ingen mave-tarm-symptomer (Tabel 1).

Selektionskriterierne varierer stærkt i undersøgelser af denne art, og der er meget sjældent tale om konsekutivt udvalgte patienter i en veldefineret primær/sekundær/tertiær henvisningssammenhæng. Tallene varierer derfor en del fra undersøgelse til undersøgelse og må derfor tages som rettesnor. Flere tilstande med en større hyppighed af CD end i kontrolpopulationer er nævnt i litteraturen, for en dels vedkommende er forskellen formentlig af mindre betydning (reumatoid artrit, psoriasis, mb. Addison, myasthenia gravis, cerebellar ataxi m.fl. [6]).

I en tidligere gennemgang er der argumenteret for anvendelsen af EA frem for GA ved screening for CD [7]. Med fremkomsten af alment tilgængelige serologiske undersøgelser for TTGA efter 1997, er der efterhånden blevet publiceret en lang række (ca. 50) undersøgelser af denne metodes sensitivitet og specificitet sammenlignet med EA og ofte GA ved diagnosen af CD. Yderst få undersøgelser overholder de designmæssige forudsætninger for en valid prospektiv vurdering af en diagnostisk tests nytteværdi [7], men samlet set giver resultaterne af de bedst designede undersøgelser formentlig en god fornemmelse af metodernes nosografiske sensitiviteter (nosografisk sand positiv rate) og specificiteter (nosografisk sand negativ rate) (i det følgende blot sensitivitet og specificitet) [7]. De prædiktive værdier (diagnostisk specificitet (diagnostisk sand positiv rate) og diagnostisk sensitivitet (diagnostisk sand negativ rate)) må således vurderes i forhold til den formodede prævalens i det patientmateriale, der ønskes screenet i henholdsvis primær sektor og sekundære/tertiære henvisningscentre. Kravene til en gastroenterologisk screeningsprocedure i et selekteret materiale er fremdeles en høj sensitivitet og høj prædiktiv negativ værdi, en test, der tillader os at afstå fra yderligere invasiv og resursetung diagnostik [7]. I materialer med lavere sygdomsprævalens (primærsektoren) kan en høj specificitet og en høj positiv prædiktiv værdi være nyttig.

Trods de mange undersøgelser af TTGA er der næppe endnu enighed om en rationel screeningsstrategi ved mistanke om CD. I mange materialer er resultaterne opgjort under et for alle aldersgrupper, særlige forhold gør sig muligvis gældende for børn under to år. Enkelte forhold træder dog klart frem [3, 8-10]:

GA (både IgA og IgG) har klart lavere sensitivitet og specificitet end IgA-EA og IgA-TTGA.
Især IgG-GA og IgG-TTGA har lav specificitet, især i patientpopulationer med ændret tarmpermeabilitet (Crohns sygdom, infektion mv.).
Ved sammenligning af IgA-EA og IgA-TTGA ses varierende, indimellem betydende diskordans svarende til 1-15% af CD-patienter uden for GFD. Sensitiviteten ved kombinerede undersøgelser er derfor i enkelte studier fundet lidt højere (få procent) end hos hver enkelt.
Humanrekombinant IgA-TTGA-assays har lidt højere både sensitivitet (95% eller mere) og specificitet end marsvinbaserede assays og højere sensitivitet end IgA-EA. Marsvinbaserede assays er især fundet uspecifikt forhøjede ved kronisk hepatitis C.
Ovennævnte humanrekombinant IgA-TTGA og IgA-EA er hver især meget specifikke (98-100%). Ved kombinationen af en positiv serologi og normal tyndtarmshistologi, må det således overvejes at gentage sidstnævnte, eventuelt med målrettet immersionsteknik.

På denne baggrund kan følgende praktiske konklusioner drages: Brugen af GA ved screening for CD er dokumenteret forholdsmæssig ineffektiv og betragtes således fortsat af mange som obsolet [6, 7].

Grundlaget for rationel monitorering af diætkomplians er usikkert, og veldesignede undersøgelser heraf er fortsat velbegrundede. Eftersom det må formodes, at antistofdannelses/clearance -kinetikken er forskellig for de forskellige antistoffer, må der forventes en betydelig diskordans mellem antistofanalyserne i forbindelse med diætbrud/påbegyndelse af GFD.

Screeningsalgoritmer kan forenkles. Flere sindrige screen-ingsmodeller for CD har været præsenteret i de senere år, omfattende bl.a. sekventielle antistofanalyser og samtidig e kombinationer af tyndtarmsbiopsier og antistofmålinger, eventuelt måling af IgG-antistoffer ved total IgA-mangel, der optræder ca. ti gange hyppigere blandt patienter med CD (2-3%) end i baggrundsbefolkningen. Sådanne ofte komplicerede algoritmer støttes ikke af prospektive evalueringer. Derimod synes følgende praksis at være underbygget:

Den optimale enkelte serologiske analyse på nuværende tidspunkt er assays for antistoffer mod human-rekombinant IgA-TTGA.
En marginal forbedring af sensitiviteten synes at være opnåelig ved samtidig kombination af ovenstående med bestemmelse af IgA-EA. EA alene er dog i nogle studier vist at have meget skuffende sensitivitet blandt CD-patienter med lette grader af villusatrofi, men til gengæld tæt ved 100% specificitet. Metoden bygger på immunfluorescens og har derfor et moment af subjektivitet, der teoretisk kan give standardiseringsproblemer.
Før screening bør alle patienter med formodet CD undersøges for tilstedeværelse af total IgA. I sekundære/tertiære henvisningscentre bør tyndtarmsbiopsi kraftigt overvejes ved IgA-mangel, da denne tilstand er en selvstændig positiv prædiktor. Brug af IgG-antistoftest i disse situationer er ikke dokumenteret nyttig.

Gøres den efterhånden rimelige antagelse, at frekvensen af cøliaki i befolkningen er tæt på 1%, måske dobbelt så høj i primærsektoren og måske 4% i sekundære/tertiære henvisningscentre (disse sidste tal kendes ikke), kan der ud fra de opgivne sensitiviteter og specificiteter skønnes over de prædiktive værdier af negativt/positivt udfald af serologisk screening og konsekvenserne heraf. De mediane sensitiviteter for TTGA (tal langt overvejende ud fra marsvinebaserede assays ) ligger omkring 92% og de mediane specificiteter på 97%, for EA er de tilsvarende tal 93% og 99% [8-10]. Omsat til positive prædiktive værdier vil resultaterne i primærsektoren være hhv. 38,5% og 65,5% for hhv. TTGA og EA, i henvisningscentre hhv. 56% og 80%. De negative prædiktive værdier vil være meget tæt på 100% med begge antistoffer, selv om der overses 7-8 patienter ud af 100 med cøliaki. Dette tal er således efter alt at dømme højere, såfremt EA anvendes i mindre fremskredne tilfælde af CD og mindre ved brug af de bedste assays med humanrekombinant TTGA. Det må understreges, at uanset høje positive prædiktive værdier og endnu højere specificiteter, hviler CD-diagnosen på resultatet af tyndtarmshistologien.

Sluttelig skal laktosemalabsorption nævnes som mulig selvstændig prædiktor for CD. Hos etniske nordeuropæere er prævalensen af laktosemalabsorption hos voksne på omkring 2%, hvorimod laktosemalabsorption hos patienter med cøliaki med et konservativt (og ud fra litteraturen noget usikkert) estimat ses hos omkring 50%. Såfremt det antages, at CD-prævalensen er 4% i sekundære/tertiære henvisningscentre, kan den positive prædiktive værdi for tilstedeværelse af CD ved manifest laktosemalabsorption hos voksne etniske nordeuropæere beregnes til 51% (dette tal mindskes naturligvis, såfremt CD er sjældnere og/eller laktosemalabsorption er hyppigere). I denne sammenhæng vil der derfor oftest være indikation for tyndtarmsbiopsi, og fundet kan ikke blot frit fortolkes som en fuldgod forklaring på langvarige colon irritabile-lignende gener.

Serologisk screening for cøliaki

Serologisk screening for cøliaki

Summary

Referencer