Skal børn med affektkramper behandles med jern?

Affektkrampers (affektanfald, convulsiones e furore, Wegbleiben ) ætiologi, patofysiologi og behandling er uafklarede. Nye data har belyst spørgsmålene: Øger jernmangelanæmi risikoen for affektkramper hos disponerede børn? Er der evidensbaseret effekt af forebyggende jernbehandling? Kan den eventuelle sammenhæng forklares?

Kliniske forhold

Affektkramper [1] er en af de hyppigste nonepileptiske anfaldsformer i den tidlige barnealder. Prævalensen for svære anfald er ca. 4%. Anfaldene er skræmmende for forældrene, der tror, at barnet er dødt eller døende, og for hvem de ofte hyppige anfald er en belastning. Anfaldene debuterer hyppigst i 6-18-måneders-alderen, altid før 2-års-alderen og svinder (næsten) altid spontant senest ved skolealderen. Langtidsprognosen er ufuldstændigt undersøgt, men der er ikke evidens for, at de kortvarige anoksiepisoder giver cerebrale skader, og tilstanden opfattes som benign på både kort og lang sigt [1]. Diagnosen er klinisk og stilles på de karakteristiske anfald og triggerfaktorer. Differentialdiagnosen over for epilepsi er sædvanligvis let, men da de diagnostiske triggerfaktorer ikke altid er åbenbare, kan tilstanden mistolkes og fejlbehandles som epilepsi. Der findes tre former: den blå, den blege og den blandede. De blå affektkramper (breath holding spells ) trigges af vrede, frustration eller smerte. Barnet græder voldsomt og får respirationsstop af få sekunders varighed i ekspirationsfasen med cyanose, bevidsthedstab og slaphed, evt. med kramper af få sekunders varighed. Blege affektkramper (pallid infantile syncope, reflex anoxic seizures ) ses typisk efter mindre faldtraumer, forskrækkelse eller smerte, som udløser en vasovagalt betinget bradycardi eller kortvarig asystoli. Barnet bliver blegt, bevidstløs, slapt eller stift, får evt. kramper af få sekunders varighed og postparoksystisk træthed. Anfaldene varer typisk 10-30 s, men det føles for de chokerede forældre som en evighed. Trods den blå og blege forms formodede forskellige patofysiologi har nogle børn begge former. Elektroencefalogram (eeg) viser normale forhold mellem anfaldene, men kan iktalt have et karakteristisk slow-flat-slow-mønster som udtryk for skiftende cerebral perfusion og neuronaktivitet.

Er der evidens for, at jernmangel hos børn med affektkramper disponerer for disse?

En MEDLINE-søgning på søgeordene breath holding spells AND iron , begrænset til engelsk, resulterede i 11 artikler: en leder, en oversigtsartikel, to breve, fire kasuistikker og tre originale meddelelser. Kun de sidstnævnte indgår i den evidensbaserede vurdering (Tabel 1 ) [2-4].

Sammenhængen mellem affektkramper og anæmi blev første gang påpeget 1963 i en retrospektiv undersøgelse [5]. I alt 112 børn med affektkramper havde signifikant lavere hæmoglobinindhold i blodet (Hb) (p< 0,001) end 192 børn med feberkramper og 572 konsekutivt indlagte børn. I Bhatia et al's [2] casekontrolstudie indgik der 50 børn med affektkramper og 50 kontrolbørn. Middel-Hb var henholdsvis 8,1 og 9,9 g/100 ml, middel S-jern var henholdsvis 47,5 og 67,9 μg/dl, og transferrinsaturationen var henholdsvis 11,7% og 21,4%, forskelle der alle var signifikante (p< 0,01). Det blev konkluderet, at 96% af gruppen med affektkramper havde sideropen anæmi, men studiet er åbent for kritik (se nedenfor). Daoud et al [3] fandt jernmangel, defineret som saturationsindeks < 12% hos 28 af 33 børn med affektkramper. Mocan et al [4] fandt jernmangel, defineret som

Hb < 105 g/l og middelcellevolumen (MCV) < 75 × 10-15 (fL) hos 63 af 91 børn.

Konklusion: Der er god evidens for, at jernmangelanæmi hos børn med affektkramper disponerer for disse. Klassifikationen af den videnskabelige evidens er vanskelig.

Er der evidens for, at jernbehandling er effektiv ved affektkramper?

I tre arbejder belyses spørgsmålet (Tabel 1) [2-4]. Bhatia et al [2] undersøgte 50 børn med affektkramper og 50 kontrolbørn. Undersøgelsen har svagheder. Man savner randomisering, inklusions- og eksklusionskriterier, definition af jernmangel-anæmi og effektparametre. Behandlingseffekten beskrives som »fald i voldsomhed eller frekvens af anfald« uden nærmere definition. Det er uklart, hvor mange af børnene der havde jernmangel, da ikke alle fik taget blodprøver med henblik på undersøgelse herfor. Arbejdet [2] giver, trods svagheder, en vis evidens (evidens 3, styrke C) for værdien af jernbehandling.

Daoud et al [3] foretog en kvasirandomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse med 67 børn med affektkramper. Treogtredive fik ferrosulfat 5-6 mg/kg/dag i 16 uger, og 34 fik placebo. Klinisk, laboratoriemæssigt og demografisk var de to grupper sammenlignelige. Eksklusionskriterier var Hb < 70 g/l, feberkramper, epilepsi, antikonvulsiv behandling, retarderet udvikling, > 2 standarddeviation (SD)-afvigelse i vægt, højde eller hovedomfang eller anden alvorlig sygdom. Behandlingsrespons var: fuld anfaldskontrol (100% reduktion), delvis anfaldskontrol (> 50% reduktion) og minimal respons (< 50% reduktion). I behandlingsgruppen fik 52% fuld anfaldskontrol mod 0% i placebogruppen, og 36% fik delvis anfaldskontrol mod 6% i placebogruppen. Middel-Hb var signifikant lavere (p< 0,004) hos børn, der responderede godt, end hos børn, der responderede minimalt (86 g/l mod 106 g/l). Børn med blå, blege og blandede anfald havde samme effekt af jernbehandling. Undersøgelsen [3] er uden større svagheder, men regelret blinding er vanskelig pga. jerns gastrointestinale bivirkninger og sortfarvning af fæces. Studiet giver god evidens for, at jernbehandling er effektiv ved affektkramper (evidens 1b, styrke A). Hb og jernbindingskapacitet havde prædiktiv værdi for god respons på jernbehandling.

Mocan et al [4] foretog et prospektivt casekontrolstudie med 91 børn med affektkramper. I alt 63 havde jernmangel (Hb < 105g/l og MCV < 75 fL) og blev behandlet med jern i 3 mdr., mens 28 børn uden jernmangel fungerede som kontrolgruppe. Eksklusionskriterier var Hb < 70g/l, feberkramper, epilepsi, antikonvulsiv behandling, mentalt handicap eller alvorlig fejlernæring. Effektparametre var: fuldstændigt response (100% reduktion), delvist response (> 50% reduktion) og ringe response (< 50% reduktion). I behandlingsgruppen fik 84% fuld eller delvis anfaldskontrol mod 21% af de ubehandlede børn. Studiet [4] er prospektivt, men ikke randomiseret, placebokontrolleret eller blindet. Det giver dog nogen evidens for, at jernbehandling er af værdi ved affektkramper (evidens 3, styrke C).

Samlet set [2-4] er der god evidens for, at jernbehandling er effektiv ved affektkramper (evidens 1b, styrke A).

Teoretiske overvejelser

Børn med jernmangel har hypoksi med reduceret iltoptagelse og ilttransport [6]. Under gråd udluftes CO2 fra lungerne med fald i Pa CO2 , cerebral vasokonstriktion og mindre ilt til hjernen. Erytropoietinproduktion (EPO) induceres ved hypoksi primært i nyrerne, men også i lever og hjerne ved sværere hypoksi. Længerevarende EPO-stimuleret erytropoiese ved jernmangelanæmi vil yderligere mindske jerndepoterne, hvorved anæmien forværres [7]. Under cerebral hypoksi dannes der primært EPO, som er neurotropt og neuroprotektivt. Klinisk betydende cerebral EPO-produktion ses formentlig kun ved svær anæmi. Sekundært frigives nitrogenoxid (NO), som er neurotoksisk, og som teoretisk kunne være en medvirkende årsag til affektkramper [7]. NO giver imidlertid også cerebral arteriel dilatation og hyperperfusion. Ved jernmangel hæmmes enzymet monoaminoxidase (MAO) og katekolaminmetabolismen ændres. MAO deaminerer mange transmitterstoffer i centralnervesystemet, og en ændring af disse kan måske have betydning for affektkramper. Blege affektkramper kan skyldes cerebral anoksi pga. asystoli eller bradykardi udløst af øget vagustonus [1, 8]. Hæmmet MAO-aktivitet kan være et centralt element i den dysregulerede vagusrefleks eller blot forstærke vagustonus, der af anden årsag er dysreguleret. Børn med jernmangel er irritable og rastløse, hvilket måske kan disponere for affektkramper.

Kommentarer og konklusion

Et relevant Cochrane-review foreligger ikke. En litteraturgennemgang viser, at jernmangelanæmi er hyppig hos børn med affektkramper [2-5]. Børn med affektkramper bør derfor udredes for jernmangelanæmi. Hvor hyppig affektkramper er hos børn med jernmangelanæmi vides ikke. Konklusivt er der god evidens (evidens 1b, styrke A) for, at jernbehandling reducerer hyppigheden af affektkramper signifikant [2-4, 9]. Behandlingseffekten synes at være bedst, hvis der samtidig er jernmangelanæmi. En otteugerskur med ferrosulfat 5-6 mg/kg/ dag synes at være passende. Behandling med piracetam (et antiepileptikum) har vist sig effektivt i en enkelt placebokontrolleret undersøgelse [10], men bør kun anvendes i svære, jernresistente tilfælde.

Den ændrede vægtning af behandlingen fra psykologi til medicin er et paradigmeskift. Pædagogik og information er dog stadig vigtige elementer.

Finn Ursin Knudsen , Børneafdelingen, Amtssygehuset i Glo-strup, DK-2600 Glostrup. E-mail: fukn@glostruphosp.kbhamt.dk

Antaget: 10. marts 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Artiklen er en redigeret OSVAL II-opgave