Smerter og genetik

Den individuelle opfattelse af smerter hos mennesker varierer meget. Risikoen for, at udvikle smertefulde tilstande, er ligeledes forskellig individer imellem. Årsagen er, at processeringen af sensorisk information påvirkes af et individs genetiske prædisposition, tidligere erfaringer med smertefulde stimuli, fysiologiske forhold og psykologiske, sociale og kulturelle påvirkninger [1]. I denne statusartikel omtales kun de genetiske elementer med hovedvægten lagt på undersøgelser af eksperimentel smerte. Vi vil herudover kort omtale sygdomme, hvor smerter er en væsentlig del af sygdomsbilledet, og forhold, der påvirker risikoen for, at der udvikles kroniske smerter.

De genetiske studier hidrører især fra modelstudier med gnavere og humane tvillingestudier, koblingsanalyser og associationsstudier. På basis af sådanne studier er et billede af genetikken i smertefulde tilstande begyndt at tegne sig. Tvillingestudier er epidemiologiske studier, med hvilke man ønsker at afklare, om genetiske faktorer spiller en rolle i forekomsten eller udviklingen af et karaktertræk. Men for at man kan lokalisere og identificere det enkelte relevante gen for det pågældende træk er genetiske koblingsanalyser og associationsstudier nødvendige. Til koblingsanalyser har man brug for store familier med syge i flere generationer. Associationsstudier er case-kontrol-studier, hvor man undersøger forekomsten af specifikke genetiske markører hos patienter og kontrolpersoner. Til associationsstudier har man generelt brug for et godt kandidatgen og en stor patientgruppe.

Der er opstillet en model for identifikation af relevante kandidatgener baseret på tre faktorer [2]: 1) involvering i smerteprocessen (påvist ved dyreforsøg eller grundforskningsforsøg), 2) høj frekvens af allelen (jo hyppigere, desto større relevans) og 3) funktionsændring i genets struktur (baseændring, aminosyreændring, ændring i proteinekspression eller ændring i mængden af mRNA).

Variationer i DNA-sekvenser (single nukleotidpolymorfier (SNP's)) i disse kandidatgener kan være årsag til nogle af de store interindividuelle variationer i smerteperceptionen, idet sådanne polymorfier kan påvirke funktionen og mængden af protein [2].

Modelstudier - individuelle geners indflydelse

Den genetiske indflydelse på reaktionen ved eksperimentelt påført smerte er fortsat stort set uafklaret. Forskning med mus har vist, at adfærdsmæssige reaktioner på forskellige smertestimuli (kulde, varme og tryk) påvirkes af forskellige smertegener. Polymorfier i disse gener bidrager til den interindividuelle variation i reaktionen på smertefulde stimuli [3].

Flere gener har vist sig at være interessante i smertemæssig sammenhæng. Tabel 1 viser de undersøgte korrelationer mellem polymorfier og eksperimentelle smertestimuli for et udsnit af disse gener, men kun få af studierne er reproduceret. Et af de bedst undersøgte gener er catechol-O-methyltransferase (COMT)-genet.

For COMT-genet er sammenhængen mellem polymorfi og funktionsændring fastslået. I flere studier er det påvist, at katekolaminer er involveret i processeringen af smerte. COMT metaboliserer katekolaminer og enkefaliner og virker derfor som modulator for neurotransmissionen af smerte [4]. Et højt COMT-niveau giver et højt enkefalinniveau (Figur 1 ). Enkefalin er et endogent opioid, der aktiverer μ -opioidreceptorer centralt og hyperpolariserer membranen, hvorved transmissionen af signaler nedsættes. Dette medfører en nedsat smerteperception. Polymorfien val158 met i COMT-genet ændrer enzymaktiviteten af COMT. Genet har kodominante alleler, således at individer, der er homozygote for den sjældnere met-substitution (met/met), har en lavere enzymaktivitet end heterozygote (met/val) og homozygote med den hyppige variant (val/val).

Zubieta et al [5] påviste, at met/met-homozygote har en højere smertescore end heterozygote (met/val) og homozygote for den hyppige variant (val/val). Forskellen blev genfundet på receptorniveau: med positronemissionstomografi (PET) har man påvist, at individer med met/met-genotypen har nedsat μ -opioidreceptoraktivering flere steder i centralnervesystemet involveret i moduleringen og processeringen
af smerteoplevelsen. Dette er det første studie, hvori man har påvist en direkte indflydelse af individuelle polymorfier på smerteprocessering og perception i eksperimentelle opsætninger.

I COMT-genet er der fire polymorfier, der er nedarvet sammen i en haploblok. Diatchenko et al påviste, at høj, intermediær og lav COMT-enzymaktivitet afhænger af mindst tre haplotyper (sekvensen af de fire polymorfier) og er associeret med reaktionen på eksperimentel smerte. Haplotypen, der er associeret med stor reaktion på smertestimuli (tryk, termal, varmesummation og iskæmi), producerer et enzym med en 11 gange lavere COMT-aktivitet end haplotypen, der er associeret med lav smertereaktion. Variationen i enzymaktiviteten skyldes produktion af en mindre mængde enzym (og ikke mindsket enzymfunktion). De påviste også, at en lav COMT-aktivitet er en risikofaktor for udviklingen af temporomandibular disorder (TMD) [6].

Også opioid receptor delta 1 (OPRD1) er studeret en del, i særdeleshed er der set på kønsspecifikke funktionsforskelle. Det er således velkendt, at visse sygdomme (bl.a. migræne, fibromyalgi og spændingshovedpine) forekommer hyppigere hos kvinder end hos mænd, og at kvinder har en lavere smertetærskel over for eksperimentelle smertestimuli end mænd [7]. Det kunne være associationen mellem køn og genotypen i OPRD1-genet, der forklarer kønsforskellen i sensitiviteten for termale stimuli [8]. Men om kvinders reaktion på smertestimuli generelt kan tilskrives gener eller psykosociale eller kulturelle forhold, er endnu uafklaret.

Genetiske komponenter i udviklingen
af kroniske smertetilstande

Tilbøjeligheden til at få kroniske smerter efter et fysisk traume er forskellig.

Det er i studier indikeret, at man med det præoperative eksperimentelle smerterespons kan forudsige risikoen for at udvikle postoperativ smerte. Dette gælder for præoperative tryksmertetærskler og udvikling af fantomsmerter, præoperative termale tærskler og smerter efter kejsersnit og ledsmerter efter korsbåndsoperation samt præoperativ kuldesmertetolerans og udvikling af smerter efter laparoskopisk kolecystektomi [9].

Om den præoperative eksperimentelle smerterespons og risikoen for at den associerede postoperative smerte udvikles er betinget af de samme polymorfier, kræver yderligere forskning. Polymorfiernes relation til de forskellige smertestimuli skal verificeres. Sammenhængen mellem polymorfierne og udviklingen af postoperativ smerte skal etableres, og begge dele nødvendiggør undersøgelser af store populationer med veldefinerede fænotyper.

Genetiske komponenter i ætiologien bag sygdomme domineret af smerter

En række kliniske smertetilstande har tydeligt arvelige komponenter (Tabel 1). Den genetiske komponent har oftest indflydelse på sygdommens udbrud og patofysiologien, men er næppe relateret til selve oplevelsen af smerter.

Der er indtil nu kun få sygdomme, hvor et enkelt gen er direkte associeret med en klinisk smertetilstand. Dette gælder f.eks. congenital insensitivity to pain, familiær hemiplegisk migræne (hvor der dog er genetisk heterogeneitet) og heriditær sensorisk og autonom neuropati (HSAN). Selv om der givetvis vil blive fundet flere monogene smertesygdomme, forekommer det sandsynligt, at langt de fleste sygdomme også fremover vil vise sig at være multifaktorielle og polygent betingede.

Korrelationer mellem polymorfier og smertesyndromer er forsøgt påvist ved associationsstudier (Tabel 1). Det er de færreste af resultaterne, der er reproduceret, og der er formentligt mange upublicerede negative associationsstudier. Det indebærer, at den kliniske brug af disse oplysninger endnu er meget begrænset

Diskussion

I smerteforskningen er koblingsanalyser og associationsstudier problematiske, idet langt de fleste smertetilstande og selve smerteperceptionen er polygent betingede. Det har været svært at reproducere resultaterne fra associationsstudier, og der er mange faldgruber i tolkningen af disse [10]. En af faldgruberne er, at grupperne, der er undersøgt, er for heterogene, og det kan være årsagen til den manglende succes med reproducerbarhed. Man har for nylig fundet, at køn, alder, temperament og etnisk herkomst interagerer med polymorfier i visse gener og påvirker den eksperimentelle smertesensitivitet [8]. Derfor er det ved studier af kandidatgener nødvendigt, at de undersøgte grupper udvælges nøje.

Efter det humane genom er sekventeret, er der udviklet en metode til at omgå disse problemer. Såkaldt linkage disequilibrium mapping er en fuld genomskanning, hvor man udnytter, at genomet har struktur af haploblocks (polymorfier nedarves sammen). Herved kan man »nøjes« med at undersøge en ud af 300-1.000 polymorfier. Men metoden er omkostningsfuld, hvilket er årsagen til, at den endnu er begrænset i anven-delse.

Smertegenetikken er kompliceret, og forskningen er besværlig, tidskrævende og dyr. Øget viden om smertegener giver, i lighed med anden genforskning, anledning til etiske overvejelser. Rådgivningsmæssigt kan arvelige smertesyndromer være problematiske, idet fænotypen afhænger af mange psykosociale faktorer foruden generne. Patienter uden de rigtige smertegener kan få problemer med at overbevise omgivelserne (bl.a. forsikringsselskaber og pensionskasser) om rigtigheden af deres smerter. Og modsat kan forsikringsselskaber og arbejdsgivere drage fordel af at genteste medlemmer/ansatte.

Fremtidsperspektiver, hvor det er muligt at screene patienter for eventuelt smerterelevant genstatus, og med mulighed for mere optimal behandling og profylakse, kirurgisk såvel som medicinsk, gør arbejdet værd. Der er store menneskelige og socioøkonomiske gevinster, hvis man kan vurdere risikoen for, at der hos en patient udvikles eksempelvis postoperative, neurogene eller de kvantitativt store muskuloskeletale smerter. Man kan individualisere informationen før lægelige indgreb og optimere smertebehandlingen af patienten. Viden om, at smertefølsomheden delvist ligger i generne, kan medvirke til, at patienter undgår den sociale isolering og stigmatisering, de i øjeblikket er udsat for, når noget gøre mere ondt på dem end forventet. Forståelsen af genetiske faktorers betydning for kronisk smerter kan dermed bidrage til en bedre livskvalitet for en stor gruppe patienter.

Anette Torvin Møller, Tokkerbakken 60, DK-8240 Risskov.
E-mail: anette@torvin.dk

Antaget: 27. december 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet