Steviosids indvirkning på pankreatisk betacellefunktion under glukotoksicitet, lipotoksicitet og »glibenclamide secondary failure«: In vitro studier

Denne ph.d.-afhandling udgår fra Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Aarhus Universitet.

Type 2-diabetes (T2D) er forbundet med en abnorm betacellefunktion og insulinresistens. Kronisk påvirkning med et højt niveau af fedtsyrer og glukose medfører toksiske effekter på betaceller, som er medvirkende til udvikling af T2D. Ændringer i betacellefunktionen samt toksiske effekter fremkaldt af forhøjet blodfedt og forhøjet blodglukose kan med stor sikkerhed tilskrives forandringer på genekspressionsniveau i betacellerne, der igen påvirker proteiner (enzymer) i betacellen, som er vigtige regulatorer af insulinsekretionmekanismen.

Det antidiabetiske lægemiddel, glibenclamid (GB), er i stand til at sænke blodsukkeret hos diabetikere. Behandlingen har dog den svaghed, at effekten aftager efter nogen tids brug (desensitization). En anden substans steviosid (SVS), er i stand til at stimulere insulinsekretionen, sænke blodsukker og glukagonniveauet. Endvidere har undersøgelser vist, at stoffet tillige har en blodtrykssænkende effekt. SVS's virkningsmekanisme er anderledes end for de kendte sulfonyluriastoffer ved bl.a. at indvirke på enzymerne ACC, Malonyl-CoA og CPT 1. Vi ønskede at undersøge, om stoffet SVS var i stand til at modvirke lipid- og glukosetoksiciteten, samt forhindre, at glibenclamid mister sin virkning efter længere tids brug.

Vi har karakteriseret effekten af SVS på betacellefunktionen ved at udføre statiske inkubationer med isolerede Langerhanske øer fra mus. Vi fandt, at 24 timers inkubation med SVS stimulerede insulinsekretionen på en koncentrations- og glukoseafhængig måde. Derimod fremkaldte GB en sænkning i insulinsekretionen - desensitization. SVS har ingen insulinfrisættende effekt, hvis glukosekoncentrationen er lav (3,3 mM). Derimod stimulerer GB også insulinsekretionen ved lavt blodsukker (3,3 mM), hvilket indebærer en betydelig risiko for at fremkalde hypoglykæmi. Kombination af SVS og GB viste sig at modvirke den omtalte GB-desensitization.

Efter langtidsinkubation (48 timer) af klonale INS-1E betaceller med SVS, sås det, at SVS kun stimulerede insulinsekretionen ved højt glukoseniveau. Den øgede insulinsekretion var ledsaget af stigning i ACC-protein, ACC-aktivitet og glukoseoptagelse, hvorved glukotoksiciteten modvirkes. Den ACC-specifikke hæmmer, TOFA, kan blokere den antiglukotoksiske effekt af SVS. SVS modvirker lipotoksicitet på INS-1E cellen, mens der ikke sker ændringer i ACC-protein eller ACC-aktivitet.

Resultaterne fra undersøgelserne tyder på, at SVS har en favorabel virkning på udvikling af diabetes.