Skip to main content

Store venøse malformationer øger risikoen for tromboemboliske komplikationer

Lene Hedelund1 & Lone H. Poulsen2

16. sep. 2013
10 min.

Vaskulære malformationer forekommer hos 0,3-0,5% af befolkningen, og venøse malformationer (VM) udgør ca. en tredjedel [1-4]. VM er kendetegnet ved recidiverende tromber/tromboflebitter. Hos patienter, der har VM som led i Klippel-Trénaunays syndrom, ses tromboflebitis hos op mod 53% [5], mens venøs tromboemboli er fundet hos 22% [6]. Forekomst af kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension, lungeemboli og pludselig død er kasuistisk beskrevet hos patienter med ekstensive VM. Ofte drejer det sig om børn og yngre voksne [7-9].

På nuværende tidspunkt eksisterer der ingen retningslinjer for koagulationsudredning og udredning for tromboemboli og pulmonal hypertension hos patienter med ekstensive VM. Artiklen opsummerer den nyeste viden på området, og der fremsættes forslag til en mulig håndtering af patientgruppen.

VENØSE MALFORMATIONER

VM er medfødte udviklingsforstyrrelser i det vaskulære væv. De består af tyndvæggede ektasiske kar, som morfologisk og histologisk er identiske med vener og er kendetegnet ved at have en langsom blodgennemstrømning. VM er ikke altid synlige ved fødslen og viser sig i visse tilfælde først senere i barndommen eller i voksenalderen. Udbredelsen af VM er konstant over tid og følger patientens vækst. En langsom progression i størrelsen af misdannelsen kan ske ved en tiltagende ektasi af de malformerede kar. Traumer, operative indgreb, hormonelle forstyrrelser mv. kan føre til en hurtigere og endda pludselig udvikling af VM [1-3, 10]. Man kan endvidere ikke afvise, at vækstfaktorer, som frigives ved en aktivering af det fibrinolytiske system, influerer på progressionen af VM [11].

VM opdeles i de superficielle malformationer, som involverer hud og slimhinder, og de dybe malformationer, som inddrager muskulatur, knogler og/eller led. Underekstremiteterne er inddraget hos ca. halvdelen af patienterne, mens overekstremiteter og truncus er involveret hos ca. en tredjedel [12].

VM kan optræde isoleret eller i kombination med andre malformationer – ofte som led i syndromer. Hyppigst er Klippel-Trénaunays syndrom, hvor der ud over VM ses kapillære malformationer i huden samt overvækst af bløddele og/eller knogler [1] (Figur 1). VM’s patogenese er ukendt, men resultaterne af flere studier tyder på en dysfunktion i reguleringen af angiogenesen. Øget ekspression af aktivt Akt1 (en serin-threonin proteinkinase), der spiller en vigtig rolle i beskyttelsen mod programmeret celledød, er således fundet at føre til udvikling af vaskulære malformationer i endotelceller hos mus [13], og hos patienter med ekstensive VM har man i serum fundet et højere niveau af angiopoitin 2 og endotel-receptor-tyrosinkinase 2, som begge er af betydning for regulering af angiogenesen [11].

D-DIMER

Flere studier har fundet, at patienter med VM har en forhøjet D-dimer som tegn på en lokaliseret koagulationsforstyrrelse (lokaliseret intravaskulær koagulation (LIC)) [15-18]. LIC, defineret ved en positiv D-dimer, er således rapporteret hos 42-88% af patienterne med ekstensive VM og er samtidig fundet at være en meget specifik markør for VM [11-15, 19].

Stigningen i D-dimer afhænger af arealet og dybden af VM og er desuden relateret til forekomsten af smerter i VM [12, 15]. Mindre, overfladiske VM bevirker normalt ikke en målbar stigning i D-dimer og synes ikke at påvirke koagulationssystemet i betydende grad [14].

Stigningen i D-dimer afspejler graden af LIC. Ved en mere omfattende aktivering af koagulationssystemet ses et ledsagende fald i fibrinogenniveauet samt evt. et fald i trombocyttallet.

Aktiveres koagulationssystemet yderligere, som ved operationer (herunder sklerosering), traumer, sepsis mv., er der en øget risiko for, at den lokaliserede aktivering af koagulationssystemet bliver dissemineret med øget blødningstendens og udvikling af regulær dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) til følge [2, 10, 15, 17]. Det er her vigtigt at adskille LIC fra Kasabach-Merritts syndrom, som er en livstruende koagulopati, der er karakteriseret ved et overforbrug af trombocytter og svær trombocytopeni relateret til hurtigtvoksende vaskulære tumorer [10, 20].

UDREDNING

Der er i dag ingen klare retningslinjer for udredning for tromboemboli og pulmonal hypertension hos patienter med ekstensive VM. Der er dog i litteraturen stigende fokus på problemstillingen, og det anbefales, at D-dimer anvendes i den medicinske evaluering af patienter med ekstensive VM [1, 2, 15-18]. Måling af både D-dimer og fibrinogen anbefales desuden forud for operative indgreb hos patienter med ekstensive VM for at foregribe, at en eventuel LIC uvikler sig til en dissemineret koagulationsforstyrrelse [1, 2, 15-18].

Pulmonal hypertension er beskrevet i flere cases hos patienter med ekstensive VM, og forekomsten er for nylig undersøgt i to studier [8, 21-24]. I et case-kontrol-studie blev der inkluderet 32 patienter med VM, som involverede muskulaturen, og hvor arealet var ≥ 15% af kroppens overfladeareal [23]. Alle patienter fik målt D-dimer og gennemgik en transtorakal ekkokardiografi. Sammenlignet med en matchet kontrolgruppe blev D-dimer (1,03 vs. 0,10 mikrogram/ml, p < 0,001) og det pulmonale arterielle systolisk tryk (42,16 vs. 27,69 mmHg, p < 0,001) fundet at være signifikant forhøjet hos patienter med VM. Der blev i studiet desuden fundet en positiv sammenhæng mellem graden af forhøjet D-dimer og graden af forhøjet tryk i lungekredsløbet. I et andet, netop publiceret tværsnitsstudie inkluderede man 48 patienter med Klippel-Trénaunays syndrom, hvoraf 17% tidligere havde haft dyb venøs trombose (DVT) og/eller lungeemboli [24]. Forhøjet D-dimer blev fundet hos 52% af patienterne, mens prævalensen af kronisk tromboembolisme var 4,2%. Efterfølgende transtorakal ekkokardiografi viste ingen tegn på pulmonal hypertension. Man konkluderede, at indikationen for udredning for kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension hos patienter med Klippel-Trénaunays syndrom er begrænset, men at tærsklen for udredning bør være lav hos patienter, der har åndenød.

BEHANDLING

Evidensen for behandling og forebyggelse af tromboembolisk sygdom hos patienter med ekstensive VM er sparsom, og der foreligger ingen kontrollerede studier på området. På caseniveau er der bedst erfaring med lavmolekylære hepariner, mens trombocythæmmende præparater som acetylsalicylsyre synes at have lille eller ingen klinisk effekt hos patienter med VM-associeret LIC [2, 4, 11, 14, 16]. Indikation for behandling med lavmolekylære hepariner er smerter og vedvarende forhøjet D-dimer, og afhængig af patientens symptomer kan behandlingen administreres enten periodisk eller kontinuerligt (ved DVT og lungeemboli anvendes behandlingsdoser). Lavmolekylære hepariner er i casestudier fundet at reducere patienternes smerter og niveauet af D-dimer samt at føre til en normalisering af fibrinogenniveauet [22].

DISKUSSION

Definitionen på, hvornår en VM er ekstensiv, er ikke klart beskrevet i litteraturen. Af tidligere studier fremgår det, at dybden og dermed graden af muskelinvolvering er afgørende for, om en VM giver anledning til LIC. I tidligere studier har man ligeledes fundet, at VM på >10 cm2 og forekomst af smerter hos patienten er positivt associeret med forhøjet D- dimer. Hvorvidt en VM må opfattes som ekstensiv og potentielt hæmodynamisk betydende, må derfor bero på en vurdering af overfladearealet af VM kombineret med forekomsten af muskelinvolvering påvist ved magnetisk resonans-skanning og anamnestiske oplysninger om patientens smerter.

Der er i den internationale litteratur stigende fokus på risikoen for tromboemboli hos patienter med ekstensive VM. Kun få kontrollerede studier er publiceret om emnet, hvilket formentlig skal ses i lyset af, at der er tale om en sjælden patientgruppe. Evidensen for udredning og behandling af tromboembolisk sygdom hos patienter med ekstensive VM er således forholdsvis sparsom. Taget i betragtning at der er tale om en potentielt livstruende tilstand ofte hos børn og yngre mennesker, må det dog anbefales, at patienter med ekstensive VM får målt D-dimer i forbindelse med udredningen. Er D-dimer vedvarende forhøjet, bør en koagulationsudredning overvejes mhp. at udelukke, at andre faktorer (trombofili) kan bidrage til risikoen for udviklingen af tromber. I et studie har man således fundet et signifikant højere niveau af von Willebrand-faktor hos patienter med ekstensive VM [2, 5, 6, 7, 8].

Vi kender ikke risikoen for udvikling af kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension hos patienter med VM og LIC, og svaret på, hvorvidt asymptomatiske patienter skal screenes, er ikke entydigt. Man kan argumentere for, at kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension er en alvorlig tilstand og ekkokardiografi en ikkeinvasiv undersøgelse, hvorfor det kan synes berettiget at ekkokardiografere alle patienter med VM-associeret LIC. En anden strategi kunne være kun at undersøge patienter med betydelig forhøjet D-dimer, da risikoen for forhøjet tryk i lungekredsløbet synes at være positivt korreleret til graden af forhøjet D-dimer [22]. Et forslag til håndtering af patienter med VM og LIC er i skitseret i Figur 2.

Som nævnt har patienter med VM og LIC øget risiko for, at der opstår DIC i forbindelse med operative indgreb. Forud for kirurgisk intervention – herunder sklerosering – bør D-dimer, fibrinogen- og trombocyttallet derfor bestemmes, og en forhøjet D-dimer og/eller lavt fibrinogen- og trombocyttal bør give anledning til en koagulationsudredning. Kombinationen af lavt fibrinogen- og trombocyttal kan føre til betydelige blødningskomplikationer i forbindelse med et kirurgisk indgreb.

Der eksisterer ingen retningslinjer for profylaktiske tiltag hos patienter med VM og LIC. Det synes dog at være rationelt at håndtere patienter med VM og LIC på linje med andre patienter med kendt øget tromboserisiko. Profylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner anbefales derfor ved kirurgiske indgreb, graviditet, tungt sengeleje i ≥ 3 døgn, bandagering af underekstremiteterne samt ved fly/busrejser af ≥ 6 timers varighed. Hos patienter med ledsagende trombocytopeni og/eller lavt fibrinogenniveau bør profylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner konfereres med en ekspert i koagulationssygdomme. Information til pårørende og patienter med ekstensive VM om risikoen for tromboembolisk sygdom er afgørende. Patienter og pårørende skal vide, i hvilke situationer de bør søge akut lægehjælp. Rygning og brug af østrogenholdige præparater (f.eks. *p-piller) bør ligeledes frarådes pga. øget tromboserisiko. Hvad angår informationen til gravide, anbefales det, at man inddrager en specialist i koagulationssygdomme.

Behandling med lavmolekylære hepariner må i dag betragtes som førstevalg til patienter med VM, LIC og smerter. Behandlingen administreres ved subkutan injektion, hvilket besværliggør behandling af især børn og unge. Dabigatranetexilat og rivaroxaban, som netop er indregistreret til peroral profylaktisk behandling af venøs tromboemboli, kan evt. forsøges som et behandlingsalternativ, men der eksisterer ingen publikationer om brug af disse præparater til behandling af VM.

KONKLUSION

Patienter med ekstensive VM har en lokaliseret koagulationsforstyrrelse, som viser sig ved recidiverende tromber/tromboflebitter, og som øger risikoen for tromboemboli, lungeemboli og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension. Stigningen i D-dimer afspejler graden af koagulationsforstyrrelse og er en vigtig parameter i kontrollen af patienter med VM. Skærpet opmærksomhed på ovennævnte problemstilling er essentielt i forbindelse med kirurgisk intervention, immobilisering og graviditet. Rygning og brug af østrogenholdige præparater bør frarådes til denne patientgruppe.

KORRESPONDANCE: Lene Hedelund, Dermato-venerologisk Afdeling S.
Aarhus Universitetshospital, P.P. Ørums Gade 11, 8000 Aarhus C.
E-mail: lenhed@rm.dk

ANTAGET: 13. september 2012

FØRST PÅ NETTET: 5. august 2013

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

Referencer

LITTERATUR

  1. Redondo P, Aguado L, Martínez-Cuesta A. Diagnosis and management of extensive vascular malformations of the lower limb. Part I. Clinical diagnosis. J Am Acad Dermatol 2011;65:893-906.

  2. Redondo P, Aguado L, Martínez-Cuesta A. Diagnosis and management of extensive vascular malformations of the lower limb: part II. Systemic repercussions, diagnosis, and treatment. J Am Acad Dermatol 2011;65:909-23.

  3. Dompmartin A, Vikkula M, Boon LM. Venous malformation: update on aetiopathogenesis, diagnosis and management. Phlebology 2010;25:224-35.

  4. Greene AK. Vascular anomalies: current overview of the field. Clin Plast Surg 2011;38:1-5.

  5. Samuel M, Spitz L. Klippel-Trénaunay syndrome: clinical features, complications and management in children. Br J Surg 1995;82:757-61.

  6. Baskerville PA, Ackroyd JS, Lea TM et al. The Klippel-Trénaunay syndrome: clinical, radiological and hemodynamic features and management. Br J Surg 1985;72:232-6.

  7. Oishi SN, Ezaki M. Venous thrombosis and pulmonary embolus in pediatric patients with large upper extremity venous malformations. J Hand Surg Am 2010;35:1330-3.

  8. Oduber CE, Gerdes VE, van der Horst CM et al. Vascular malformations as underlying cause of chronic thromboembolism and pulmonary hypertension. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2009;62:684-9.

  9. Huriras EE, Barnes CJ, Eichenfield LF et al. Pulmonary throboembolism associated with Klippel-Trénaunay syndrome. Pediatrics 2005;116:596-600.

  10. Mazoyer E, Enjolras O, Laurian C el al. Coagulation abnormalities associated with extensive venous malformations of the limbs: differentiation from Kasabach-Merritt syndrome. Clin Lab Haematol 2002;24:243-51.

  11. Redondo P, Aguado L, Marquina M el al. Angiogenic and prothrombotic markers in extensive slow-flow vascular malformations: implications for antiangiogenic/antithrombotic strategies. Br J Dermatol 2010;162:350-6.

  12. Mazoyer E, Enjolras O, Bisdorff A et al. Coagulation disorders in patients with venous malformation of the limbs and trunk: a case series of 118 patients. Arch Dermatol 2008;144:861-7.

  13. Perry B, Banyard J, McLaughlin ER et al. AKT1 overexpression in endothelial cells leads to the development of cutaneous vascular malformations in vivo. Arch Dermatol 2007;143:504-6.

  14. Tian XL, Kadaba R, You SA et al. Identification of an angiogenic factor that when mutated causes susceptibility to Klippel-Trenaunay syndrome. Nature 2004;427:640-5.

  15. Domgmatin A, Acher A, Thibon P et al. Association of localized intravascular cuagulopathy with venous malformations. Arch Dermatol 2008;144:873-7.

  16. Maguiness S, Koerper M, Frieden I. Relevance of D-dimer testing in patients with venous malformations. Arch Dermatol 2009;145:1321-4.

  17. Domgmatin A, Ballieux F, Thibon P et al. Elevated D-dimer levels in the differential diagnosis of venous malformations. Arch Dermatol 2009;145:1239-44.

  18. Redondo P. The hidden face of venous malformations: a multidisciplinary therapeutic approach. Arch Dermatol 2008;144;22-6.

  19. Enjolras O, Ciabrini D, Mazoyer E et al. Extensive pure venous malformations in the upper or lower limb: a review of 27 cases. J Am Acad Dermatol 1997;36:219-25.

  20. Kelly M. Kasabach-Merritt phenomenon. Pediatr Clin North Am 2010;57:1085-9.

  21. Muluk SC, Ginns LC, Semigran MJ et al. Klippel-Trénaunay syndrome with multiple pulmonary emboli – an unusual cause of progressive pulmonary dysfunction. J Vasc Surg 1995;21:686-90.

  22. van Beers EJ, Douma RA, Oduber CE et al. Extensive slow-flow vascular malformations and pulmonary hypertension. Arch Dermatol 2010;146:1416-8.

  23. Rodríguez-Mañero M, Aguado L, Redondo P. Pulmonary arterial hypertension in patients with slow-flow vascular malformations. Arch Dermatol 2010;146:1347-52.

  24. Douma RA, Oduber CE, Gerdes VE et al. Chronic pulmonary embolism in Klippel-Trénaunay syndrome. J Am Acad Dermatol 2012;66:71-7.