Streptococcus pneumoniae-meningitis hos voksne

Introduktion: Streptococcus pneumoniae er den hyppigste årsag til purulent meningitis hos voksne. Dødeligheden har været uændret gennem en årrække. Formålet med nærværende undersøgelse var at karakterisere forløbet og dødeligheden ved S. pneumoniae -meningitis på et dansk hospital.

Materiale og metoder: Alle voksne patienter, der blev indlagt med S. pneumoniae- meningitis , på Infektionsmedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital, i perioden 1988-2002 blev inkluderet i undersøgelsen.

Resultater: Otteoghalvtreds patienter indgik i undersøgelsen. Toogtyve (38%) døde under indlæggelsen. De patienter, der døde, var ældre, havde lavere perifert leukocyt- og trombocyttal, højere serumlaktatdehydrogenase, lavere spinalglukose og højere spinalprotein end de patienter, der overlevede.

Diskussion: Dødeligheden ved pneumokokmeningitis er uacceptabel høj og har været uændret over en lang årrække. Større undersøgelser synes at være nødvendige for at identificere yderligere risikofaktorer til at belyse, hos hvem man mest effektivt forebygger sygdommen, og for at identificere, hvem der er i størst risiko for at dø af sygdommen.

Streptococcus pneumoniae er den hyppigste årsag til purulent meningitis hos voksne i Danmark [1]. Sygdommen er karakteriseret ved en høj frekvens af senfølger [2, 3] og høj dødelighed (> 20%) [4-6]. Dødeligheden har været uændret siden behandling med penicillin blev indført for mere end 50 år siden [7].

Formålet med denne undersøgelse var at belyse forløbet og behandlingen af S. pneumoniae -meningitis på et dansk hospital med infektionsmedicinsk speciale.

Materiale og metoder

Tilfælde af S. pneumoniae -meningitis blev identificeret ved gennemgang af arkiv og database ved Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, Hvidovre Hospital, for perioden fra marts 1988 til marts 2002. Yderligere tilfælde blev identificeret ved hjælp af udskrivningsdiagnoser fra Hvidovre Hospital (international classification of disease (ICD)-8 68600 og ICD-10 G00.1).

Data blev indhentet fra journaler i henhold til et standardiseret skema. Følgende oplysninger indgik: alder, køn, evt. dato for død, underliggende kroniske sygdomme, bopæl (hjem vs. plejehjem), oplysninger om splenektomi, pneumokokvaccinestatus, tobaks- og alkoholforbrug (et i journalen angivet daglig forbrug uanset mængde); kliniske variable ved indlæggelsen: temperatur, blodtryk, puls, respirationsfrekvens og focus for infektionen; paraklinik: blod- og spinalvæskeprøver; mikrobiologiske undersøgelser: dyrknings- og resistensundersøgelser af blod, spinalvæske og andre kropsvæsker; intensiv terapi samt antibiotisk behandling og glukokortikosteroidbehandling.

Identifikation af S. pneumoniae og resistensbestemmelse blev foretaget på Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, Hvidovre Hospital. S. pneumoniae -isolater blev serotypebestemt ad modum Quellung på Streptokok Laboratoriet, Statens Serum Institut (SSI), København, med typespecifik pneumokokkaninantiserum [8].

Statistik

Alle værdier er angivet som median med minimum- og maksimumværdier. Forskelle i værdier blev analyseret med χ2 -test og Mann-Whitneys test.

Resultater
Patienter

Otteoghalvtreds voksne patienter, heraf 27 kvinder, blev behandlet for S. pneumoniae- meningitis i perioden fra marts 1988 til marts 2002 på Infektionsmedicinsk Afdeling. Toogtyve (38%, 95% konfidensinterval (CI): 22-54) døde under indlæggelsen af årsager, der var relateret til S. pneumoniae -meningitis (Figur 1 ). Halvdelen døde inden for fem dage efter indlæggelsen. De patienter, der døde, var ældre, havde lavere perifert leukocyt- og trombocyttal, højere serumlaktatdehydrogenase, lavere spinalglukose og højere spinalprotein end de patienter, der overlevede (Tabel 1 ). Treogfyrre (74%) patienter var indlagt på intensivt afsnit, og af disse blev 42 mekanisk ventileret. Atten (42%) af de 43 døde.

Toogtyve (38%) patienter have mindst en underliggende kronisk sygdom: tidligere eller nuværende malign sygdom (9), kronisk hjertesygdom (6), kronisk obstruktiv lungesygdom (4), reumatoid artritis (2), hypertyroisme (1), type 1-diabetes mellitus (1), levercirrose (1) og nefropati (1). Der var ingen forskel på overlevelse hos patienter med underliggende kronisk sygdom og patienter uden kronisk sygdom. Hos ti patienter forelå der ikke oplysninger om tilgrundliggende kroniske sygdomme.

Et lungefocus var sæde for infektionen i 24 (41%) ud af 58 tilfælde, mellemøret var sæde for infektionen i 13 (22%) tilfælde, og duradefekt var årsag hos en (2%). I 20 (34%) tilfælde påvistes der ikke et focus. Lungefocus var forbundet med en større risiko for død end alle øvrige foci (p = 0,04).

Sytten (53%) af 32 var rygere og 18 (50%) af 36 havde et forbrug af alkohol. Der var ingen sammenhæng mellem forløb og forbrug af alkohol og tobak.

To patienter var plejehjemsbeboere, de døde begge som følge af infektionen. To patienter var splenektomeret, den ene havde modtaget pneumokokvaccination. For den anden patient var vaccinationsstatus uoplyst; patienten døde som følge af sin infektion.

Enogtyve (36%) af 58 patienter blev overflyttet til Hvidovre Hospital fra et andet sygehus i regionen. Der var ingen forskel på dødeligheden blandt disse patienter og patienter, der var primært indlagt på Hvidovre Hospital

Der var ingen forskel på temperatur, blodtryk, puls eller respirationsfrekvens ved indlæggelsen hos dem, der døde, og dem, der overlevede meningitis.

Behandling

Initial behandling med antibiotika med aktivitet over for S. pneumoniae blev benyttet i alle tilfælde. Ceftriaxon blev benyttet i kombination med ampicillin i 25 tilfælde, i kombination med penicillin i et tilfælde og som eneste antibiotikum i tre tilfælde. Penicillin var benyttet som monoterapi i syv tilfælde, ampicillin alene i to tilfælde og i kombination med aminoglykosid i 16 tilfælde. I fire tilfælde manglede der oplysninger om antibiotikabehandling. Halvtreds patienter fuldførte behandlingen med penicillin, tre med ceftriaxon og en med ampicillin. Der var ingen sammenhæng mellem valg af antibiotika og forløbet af infektionen (p > 0,2), hverken mht. den primære eller den endelige behandling.

Seksogtyve ud af 55 patienter blev behandlet med dexamethason (24) eller methylprednisolon (2). Treogtyve patienter påbegyndte behandling med glukokortikosteroid samme dag som antibiotika, to den følgende dag og en efter fire døgn. For tre patienter var der ikke oplysninger om, hvorvidt de var behandlet med steroid eller ej. Alle tre var overflyttere fra et andet sygehus. Adjuverende brug af glukokortikosteroid var ikke forbundet med en ændret dødelighed for patienterne i forhold til de patienter, som ikke modtog adjuverende glukokortikosteroid (steroid: 10/26 (39%) vs. ingen steroid: 11/29 (38%), p > 0,2).

Mikrobiologi

Resistensbestemmelse forelå for 48 af 58 spinalvæskeisolater. Alle isolater var følsomme for penicillin og erythromycin. I 36 tilfælde blev der påvist S. pneumoniae i perifert blod. Alle 36 isolater havde identiske resistensbestemmelser som isolatet isoleret fra spinalvæsken. Treoghalvtreds isolater blev serotypebestemt. De hyppigste kapseltyper var serotype 4 (7), 12F (6), 23F (4), 7F (4), 3 (3), 23A (3) og 1, 6A, 8, 9V, 10A, 11A, 19F og 20 (hver 2). Serotyperne 6B, 14, 15B, 17F, 19A, 22F, 23B og 35F var hver repræsenteret med et tilfælde. De to splenektomerede patienter var inficerede med hhv. serotype 23A og 24F.

Diskussion

Vi viser her, at dødeligheden ved S. pneumoniae -meningitis fortsat er høj. Som i tidligere undersøgelser disponerer højere alder, lungefocus, abnorme blodværdier og spinalvæskefund til øget dødelighed [4, 5, 9]. Halvdelen døde inden for de første fem døgn. Et fund, der er i overensstemmelse med fundene i andre undersøgelser, og som også er uændret over en lang årrække [7].

Invasiv pneumokoksygdom kan potentielt forebygges gennem immunisering, men den tilgængelige 23-valente polysakkaridvacccines effekt er omdiskuteret [10]. Nyere observationelle data støtter dog brugen af vaccinen til at forebygge invasiv pneumokoksygdom hos ældre [11, 12]. Økonomiske analyser har indikeret, at vaccinen er omkostningseffektiv blandt personer ældre end 65 år [13], og vaccinen anbefales nu i Danmark til ældre og til personer med kroniske sygdomme. I vores undersøgelse var kun en person immuniseret, på trods af at 40% var ældre end 65 år, og ca. halvdelen havde mindst en kronisk sygdom. Den 23-valente vaccine består af kapselmateriale fra pneumokoktyperne 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F. En 100% effektiv vaccine med denne sammensætning ville potentielt kunne forebygge 46 ud af 53 (87%) af tilfældene af meningitis i denne undersøgelse.

Resultater fra en klinisk kontrolleret undersøgelse og en retrospektiv opgørelse har vist, at behandling med adjuverende dexametason forbedrede overlevelsen ved purulent meningitis [6, 9]. Effekten var mest udtalt for S. pneumoniae -meningitis med en relativ risikoreduktion på 50%. I den kontrollerede undersøgelse blev dexametason givet enten før eller samtidig med antibiotika. Rationalet herfor er, at det antibiotikainducerede bakteriedrab forstærkede det inflammatoriske respons. På baggrund af denne undersøgelse er samtidig indgift af dexametason nu standard ved behandling af purulent meningitis [14]. På Hvidovre Hospital har man i en årrække benyttet glukokortikosteroid ved tegn på svært forøget intrakranial tryk. Imidlertid var det ikke forbundet med en overlevelsesfordel i vores undersøgelse. Mulige forklaringer herpå er sandsynligvis, at glukokortikosteroid blev givet til de sygeste patienter med den dårligste prognose, og at glukokortikosteroid oftest blev givet, efter at der var givet antibiotika. Resultaterne af kommende opgørelser vil vise, om korrekt anvendelse af glukokortikosteroid reducerer dødeligheden i en dansk population.

Over de senere år har der været en let øget forekomst af intermediær penicillinresistens hos S. pneumoniae og en konstant forekomst af penicillinresistens på ca. 0,5% af alle invasive isolater i Danmark [8]. Alle S. pneumoniae -isolater var følsomme for penicillin i denne undersøgelse. Behandlingen af pneumokokmeningitis i Danmark anbefales fortsat gennemført med penicillin.

Undersøgelsens retrospektive design er en begrænsning. En række variable manglede hos flere patienter, og materialets størrelse muliggjorde ikke multivariabel analyse. Patienter, der overflyttes til en specialafdeling, kunne have sværere sygdom end patienter, der forbliver på den primære afdeling. Modsat kunne det forholde sig sådan, at de sværest syge patienter ikke var flytbare. Patienter, der blev indlagt fra et andet sygehus, havde en overlevelse, der svarede til overlevelsen for de patienter, der primært blev indlagt på vores afdeling. Vi har således ikke grund til at mene, at der er introduceret en systematisk bias. Yderligere undersøgelser af et større materiale eller en sammenlægning af kohorter fra forskellige institutioner vil muliggøre mere detaljeret analyse af prognostiske faktorer.

Dødeligheden ved S. pneumoniae -meningitis er uacceptabel høj og uændret over en lang årrække. I nye undersøgelser har man fundet, at adjuverende glukokortikosteroidbehandling kan reducere dødeligheden. Trods dette er yderligere profylaktiske og terapeutiske forbedringer nødvendige for at nedsætte dødeligheden ved S. pneumoniae -meningitis.

Summary

Adults with S. pneumoniae meningitis admitted to Hvidovre University Hospital, 1988-2002.

Ugeskr Læger 2005;167: 1961-1964

Background:Streptococcus pneumoniae is the most frequent cause of bacterial meningitis among adults. The mortality rate is high and has remained unchanged over the past decades. The objective of the present study was to characterise the course and outcome of S. pneumoniae meningitis in a Danish hospital.

Materials and methods: All adults with S. pneumoniae meningitis admitted to the Department of Infectious Diseases at Hvidovre University Hospital from 1988 through 2002 were included in the study.

Results: 58 consecutive patients were included. 22 (38%) died in hospital. The patients who died were older and had a lower white blood cell count, thrombocytopenia, elevated serum lactate dehydrogenase, low cerebrospinal glucose and elevated cerebrospinal protein than those who survived.

Discussion: The mortality rate from pneumococcal meningitis remains unacceptably high. Larger studies are warranted to identify additional risk factors that will identify patients at the highest risk of death, as well as patients at risk of contracting the disease, in order to reduce the mortality rate.

Thomas L. Benfield , Infektionsmedicinsk Afdeling M5132,
H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: tlb@dadlnet.dk

Antaget: 11. august 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet