Strukturel og funktionel karakteristik af Vps10p-domæne-receptoren SorCS2

Denne ph.d.-afhandling er udført ved Institut for Medicinsk Biokemi, Aarhus Universitet, i forbindelse med karakterisering af Vps10p-domæne-receptor-familien, der udgøres af sortilin, SorLA og SorCS1-3.

Receptorerne syntetiseres med et propeptid og består af en ekstracellulær del indeholdende et N-terminalt Vps10p-domæne, et transmembrant segment og en kort cytoplasmatisk hale med forskellige internaliserings- og sorteringsmotiver. Sortilin, som er bedst beskrevet, er blandt andet involveret i regulering af neuronal celledød via binding til pro-nerve-vækstfaktor (proNGF) og kompleksdannelse med den neurotrofin-bindende receptor p75 (p75NTR).

Formålet med denne afhandling har været at karakterisere SorCS2, hvorom kun lidt vides, både strukturelt og funktionelt. Generering af SorCS2-deficiente mus, hvori SorCS2-genet er ødelagt, resulterede i umiddelbart normale, fertile mus uden karakteristisk fænotype. Biokemiske og cellebiologiske undersøgelser af SorCS2 skulle derfor søge at karakterisere SorCS2's struktur, potentielle ligander og funktion. Dette arbejde viste, at propeptidet kløves under processering, men derudover kløves receptoren også i den C-terminale del af det ekstracellulære domæne. I modsætning til de øvrige medlemmer af receptorfamilien omdannes SorCS2 herved til en to-kædet receptor.

SorCS2 undergår endocytose og findes både intracellulært og på celleoverfladen. ProNGF viste sig at binde SorCS2. ProNGF optages af celler transfekteret med SorCS2, og i til-stedeværelse af p75NTR forøges dette optag. Endvidere ses, at SorCS2 interagerer direkte med p75NTR og at interaktionen forstærkes af proNGF. Dette tyder på at SorCS2, ligesom sortilin, kunne være involveret i regulering af proNGF-induceret neuronal celledød via kompleksdannelse med proNGF og p75NTR. Fremtidige studier af vildtype og SorCS2-deficiente mus vil søge at belyse dette.