Studier af den genetiske variation giver gennembrud i forståelsen af en række hyppige sygdomme

Genforskningen er midt i en revolution. En teknisk revolution der har løftet sløret for en langt større DNA-variation mellem mennesker end før antaget og gjort det muligt at identificere gener, der er involveret i komplekse arvelige sygdomme. Nye automatiserede teknikker har fået prisen på DNA-sekventering til at falde drastisk. Seks humane genomer er indtil videre blevet sekventeret, og nye sekvenser kommer til dagligt. Det forventes, at et fuldt genom kan sekventeres på få dage for blot 5.000 kr. inden for de nærmeste år.

Variation i genkopier

Ved analyser af de nye sekvenser har man overraskende fundet, at en stor del af den genetiske variation imellem mennesker skyldes variation i antallet af kopier af et område i genomet, såkaldt copy number variation (CNV). Det estimeres, at cirka 22 procent af variationen i det humane genom skyldes CNV, og at den resterende del af variationen hovedsageligt kan tilskrives punktmutationer eller single nucleotide polymorphisms (SNP'er) [1]. CNV opstår ved at korte eller længere stykker DNA byttes rundt, tabes eller duplikeres i et individs genom, hvilket kan resultere i, at genfunktioner ændres [2]. CNV kan vise sig at være grundlaget for flere sygdomme, da sandsynligheden for, at genduplikation eller tab vil påvirke den ene procent af genomet, der er kodende, er langt større end påvirkningen fra en punktmutation [2]. Resultater har allerede vist, at CNV har en væsentlig betydning for udvikling af for eksempel autisme og skizofreni [3, 4].

Single nucleotide polymorphism-variation

Inden for de seneste to til tre år har de nye genotypningsteknikker gjort det muligt at identificere gener ikke bare for »klassiske« monogene arvelige sygdomme, men også for komplekse, multigene sygdomme såsom diabetes, hjerte-kar-sygdomme, kræftsygdomme og psykiatriske lidelser.

Det første teknologiske skridt var færdiggørelsen af det komplette humane genom i 2001. Næste skridt var HapMap-projektet, hvis formål var at fastlægge sammenhængen mellem godt tre millioner SNP'er i fire populationer. Resultatet var en identifikation af omkring 500.000 SNP'er, der repræsenterer det meste af den genetiske variation i det humane genom [5]. Identifikationen af disse SNP'er har dannet grundlaget for nye genome-wide SNP arrays , der har gjort det muligt at genotype tusinder af personer og identificere baggrunden for sygdomme, der er forårsaget af multiple gener ved såkaldte genome-wide association studies (GWAS) (Figur 1 ). P.t. (december 2008) er der udført 220 GWAS, som har ført til et gennembrud i forståelsen af ætiologi og molekylære mekanismer for en række hyppige sygdomme. Flere gennembrud forventes i de kommende år med analyse af større patientgrupper, gen-gen- og gen-miljø-interaktioner samt ved anvendelse af de nye sekventeringsteknikker.

De nye DNA-teknikker vil uden tvivl forsyne os med uanede mængder af data i fremtiden. En væsentlig udfordring vil blive at håndtere disse data både statistisk, etisk og i en integreret funktionel kontekst.

Korrespondance: Ditte Demontis , Institut for Human Genetik, Bartholin Bygningen, Aarhus Universitet, DK-8000 Århus C.

E-mail: ditte@humgen.au.dk

Interessekonflikter: Ingen