Studier af genetiske og ikkegenetiske risikofaktorer involveret i patogenesen og progressionen af diabetisk nefropati blandt patienter med type 1-diabetes

Ph.d.-afhandlingen udgår fra Steno Diabetes Center i Gentofte og er baseret på fire studier, hvor genetiske og ikkegenetiske faktorer, der er involveret i diabetisk nyresygdom, undersøges. Diabetisk nyresygdom opstår hos ca. 30% af alle diabetikere og er klinisk karakteriseret ved persisterende albuminuri, faldende nyrefunktion, hypertension og øget forekomst af kardiovaskulær sygdom og død. Patogenesen er formentlig multifaktoriel inklusive en genetisk disposition. Ydermere ser specifikke geners interaktion med behandling ud til at modulere progressionen af diabetisk nyresygdom.

Først undersøgte vi aldosteron-syntase-polymorfien -344T/C i et populationsbaseret case-kontrol-studie med 422 patienter med type 1-diabetes og 479 patienter med persisterende normoalbuminuri. -344T/C-polymorfien var ikke associeret med diabetisk nyresygdom. Blandt 163 patienter, der havde type 1-diabetes og diabetisk nyresygdom og havde været i behandling med angiotensinkonverterende enzym-hæmmere i seks, år havde bærere af T-allellet højere blodtryk end de øvrige.

Ligeledes fandt vi ingen association mellem -381T/C- og 1551G/A-polymorfierne i BNP -genet og diabetisk nefropati blandt 386 patienter med type 1-diabetes. Blandt 164 patienter, der havde normoalbuminuri uden antihypertensiv behandling og hjerte-kar-sygdom, var -381T/C og 1551G/A associeret med NT-proBNP-niveauet, men ikke udvikling af diabetisk nyresygdom eller forekomst af hjerte-kar-sygom og død.

Dernæst undersøgte vi ADMA i et prospektivt, observationelt opfølgningsstudie med 397 patienter med type 1-diabetes og diabetisk nyresygdom samt 175 patienter med langvarig normoalbuminuri fulgt i ca. 11 år. Blandt patienter med diabetisk nyresygdom prædikterede ADMA-niveauet fatal og ikkefatal kardiovaskulær sygdom samt en tendens til øget risiko for progression af diabetisk nyresygdom.

Vi undersøgte desuden betydningen af *2 og *3 polymorfierne i CYP2C9 med mulig nedsat katalytisk aktivitet for bl.a. angiotensin-receptor-blokkeren losartan for blodtrykssænkende behandling hos 60 velkarakteriserede, hypertensive type 1-diabetes patienter, der havde diabetisk nyresygdom og blev fulgt i 3 år. *3 var associeret med nedsat blodtryksrespons efter fire måneders losartanbehandling. Herefter resulterede yderligere antihypertensiv behandling i blodtrykssænkning og bevarelse af nyrefuntion uafhængig af genotype.

En øget forståelse af genetiske og ikkegenetiske faktorers betydning for diabetisk nyresygdom vil kunne optimere behandlingen i fremtiden.