Syrerelaterede lidelser

Syrerelaterede symptomer som halsbrand, sure opstød og dyspepsi (epigastrisk smerte eller ubehag) opleves af mindst en fjerdedel af den voksne danske befolkning hvert år. Symptomerne er i de fleste tilfælde relativt milde, forbigående og ikke udtryk for organskade, men kan hos nogle være den kliniske manifestation for lidelser som peptisk ulcus, refluksøsofagitis eller ventrikelcancer. I Danmark søger 3-4% af befolkningen årligt læge for nyopstået dyspepsi, og syrerelaterede symptomer er kontaktårsagen i 3-5% af alle konsultationer i almen praksis.

Få andre kliniske områder har oplevet en så stor udvikling over de seneste år. I løbet af få årtier er behandlingen af mavesår gået fra at være en kirurgisk specialitet med ventrikelresektioner og vagotomier via medikamentel syrehæmning til at blive kortvarige, helbredende antibiotikakure. Denne udvikling afspejles tilmed i to nobelpriser. I 1988 fik Sir James Black prisen blandt andet for beskrivelsen af H2 -receptorerne, som førte til det første effektive syrehæmmende middel, cimetidin, og i 2005 fik de australske forskere Marshall & Warren prisen for opdagelsen af Helicobacter pylori .

Udviklingen af de syrehæmmende medikamenter revolutionerede behandlingen af syrerelaterede lidelser i 1980'erne og 1990'erne. H2 -blokkere som ranitidin og syrepumpehæmmere (PPI) som omeprazol har været fantastiske kommercielle succeser, som op igennem 1990'erne var de bedst indtjenende lægemidler i verden. Forbruget er eksploderet, og godt 350.000 danskere indløser recept på syrehæmmende medicin om året. Omsætningen har passeret en halv milliard kroner og dermed er dette terapiområde et af de allermest omkostningstunge for Sygesikringen.

Diagnostisk dilemma

Patienten, der har dyspepsi er et klassisk diagnostisk dilemma. Symptomerne er hyppige, og antallet af underliggende årsager er relativt begrænsede; de fleste patienter har temmelig banale lidelser, til gengæld er det vigtigt at finde de få med ulcussygdom eller cancer.

Gastroskopi er fortsat den diagnostiske guldstandard, men ventetider og andre forhold begrænser anvendeligheden. I en række kliniske og beslutningsteoretiske undersøgelser har man belyst forskellige udredningsstrategier, herunder klinisk diagnostik, computerbaserede algoritmer, empirisk syrehæmning og diagnostik baseret på noninvasiv Helicobacter -påvisning.

Klinisk diagnostik er upålidelig ved dyspepsi. Hverken praktiserende læger eller gastroenterologer er i stand til med nogen grad af sikkerhed at adskille patienter med symptomer på organisk grundlag - ulcus, cancer, refluksøsofagitis - fra patienter med funktionelle lidelser. Anvendelsen af Helicobacter -diagnostik som første trin i håndteringen bygger på en række observationer og antagelser: 1) ulcuspatienter er enten inficerede med Helicobacter eller har indtaget ulcerogen medicin, 2) risikoen for malignitet hos patienter uden alarmsymptomer er meget ringe, og 3) eradikationsbehandling af inficerede ulcuspatienter medfører, at symptomerne og recidivtilbøjeligheden forsvinder. I test and treat -strategien behandles inficerede patienter med eradikation, og gastroskopi er kun indiceret ved behandlingssvigt.

I en række randomiserede kliniske forsøg, herunder et dansk, har man sammenlignet strategien med endoskopi eller med empirisk PPI og påvist, at den Helicobacter -baserede strategi er både omkostningseffektiv og sikker [1]. Forbruget af gastroskopi reduceres til en tredjedel uden at kompromittere sikkerheden. Imidlertid betyder den faldende forekomst af Helicobacter og den stigende incidens af reflukssygdom og af idiopatisk ulcussygdom, at denne strategi snart må revurderes, og at empirisk syrehæmning igen kan blive førstevalg [2].

Hvem har gavn af syrehæmning?

Syrehæmning er indiceret som profylakse mod ulcuskomplikation ved behov for ulcerogen medicin. Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) medfører en firedoblet risiko for ulcusblødning, perforation og død, særligt hos ældre. Op mod 75% af alle indlagte patienter med ulcuskomplikation har indtaget ulcerogen medicin. Livslang PPI-behandling kan derfor være indiceret til patienter, der er i særlig risiko for at få ulcuskomplikation. Også mange reflukspatienter har behov for langtidsbehandling. Særligt ved svær erosiv refluks anbefales dagligt PPI for at mindske komplikationsrisikoen. En del patienter med nonerosiv reflukssygdom kan med fordel tilbydes symptomstyret langtidsbehandling. Det er derimod fortsat kontroversielt, om syrehæmning har effekt hos den store gruppe af patienter med funktionel dyspepsi. I placebokontrollerede undersøgelser har man fundet enten ingen effekt eller et terapeutisk respons i størrelsesordenen 10-15% over det typiske placeborespons på 40-50%. For at kunne reducere medicinforbruget til patienter med funktionel dyspepsi var det ønskeligt at kunne finde den undergruppe af patienter, som har egentlig gavn af medicinen. Enkeltpatientundersøgelser, som det dansk udviklede design Random Starting Day Trial, er anvendt hertil [3]. En 12-dages-behandling indledes med en kort blindet placeboperiode af 4-8 dages varighed efterfulgt af et randomiseret skift til PPI dag 5, 6, 7, 8 eller 9 (Figur 1 ). Sande respondere defineres ved et klinisk betydningsfuldt fald i symptomscore i forbindelse med skift til aktiv medicin. I kliniske forsøg har man påvist, at ca. 15% af patienter med funktionel dyspepsi har et sandt respons på syrehæmning [3, 4]. Disse patienter er karakteriseret ved at have samtidige symptomer på gastroøsofageal refluks og/eller lavt pH i øsofagus ved 24-h-pH-måling [4]. Forsøgsdesignet er særlig velegnet til påpegning af placeborespons hos patienter med påstået god effekt af syrehæmning, men er endnu ikke tilstrækkeligt valideret til anvendelse i klinisk praksis.

Symptomstyret behandling

I kliniske undersøgelser med meget tæt symptomovervågning har man dokumenteret, at reflukspatienter relativt hurtigt får tilfredsstillende symptomlindring efter start på PPI. Således angiver en tredjedel af patienterne effekt efter blot en dosis, og to tredjedele har tilfredsstillende effekt efter to dages behandling [5]. Dette gør PPI anvendelige til symptomstyret behandling. Patienten instrueres i at tage en dosis PPI, når reflukssymptomerne vender tilbage, og at fortsætte med en daglig dosis, indtil der er opnået fuld symptomfrihed i 24 timer. I randomiserede undersøgelser af et halvt års varighed har man påvist, at denne behandlingsalgoritme accepteres af patienterne. De fleste symptomepisoder varer under fem dage og fører altså til symptomfrihed efter i gennemsnit fire d oser. Herved reduceres forbruget af PPI til mellem en tredjedel og en fjerdedel af daglig dosering [6].

Hvad kommer dyspepsi af?

I takt med en faldende forekomst af H. pylori vil andre patofysiologiske faktorer for ulcussygdom få relativt større betydning. Hos skønsmæssigt 20% af ulcuspatienterne findes der ingen sikre risikofaktorer (idiopatisk ulcus), og resultaterne af nye danske undersøgelser peger på, at kun halvdelen af endoskopisk påviste ventrikel- og duodenalsår er associeret med Helicobacter -infektion. Det er derfor ikke længere acceptabelt at behandle patienter med ulcussygdom med eradikationskur uden forudgående Helicobacter -test [7]. Der er rapporteret om en stigning både i andelen og i antallet af idiopatiske ulcera. Årsagen til disse ulcera kendes ikke, men andre Helicobacter -arter, Cytomegalovirus -infektion og Crohns sygdom er foreslået.

Det er uafklaret, hvorfor patienter med funktionel dyspepsi har ondt i maven [8]. Syrehæmning hjælper et lille fåtal, og prokinetika er uden effekt. I farmakoepidemiologiske undersøgelser, hvori man har anvendt receptsekvenssymmetrianalyse, har man ikke kunnet påvise behandlingskrævende dyspepsi i forbindelse med indtagelse af andre lægemidler end NSAID og calciumantagonister, og dyspepsi synes således sjældent at kunne forklares som en lægemiddelbivirkning. I epidemiologiske undersøgelser er der fundet en række associationer til dyspepsi, blandt andet lav socialklasse og psykosociale faktorer, men de patofysiologiske mekanismer bag disse associationer er uafklarede [8].

Langtidsforbrug af syrehæmmende midler

I farmakoepidemiologiske undersøgelser har man påvist, at langt hovedparten af forbruget af syresekretionshæmmende medicin er forklaret af gentagne ordinationer til den samme gruppe patienter. Langtidsbehandling, forstået som mere end et halvt års forbrug, er ganske udbredt og findes hos 2% af den danske befolkning. Disse patienter indtager 80% af den samlede mængde syrehæmmende medicin [9]. Analyser af ordinationspraksis på medicinske afdelinger viser, at 15-25% af alle indlagte på en medicinsk afdeling i Danmark er i behandling med syrehæmmende medicin, oftest en PPI.

En stor del af patienter i langtidsbehandling er ikke udredt efter de kliniske retningslinjer, der foreligger på området. Ofte benyttes en kortvarig behandling med PPI som et diagnostisk værktøj. Hvis patienten oplever effekt af denne behandling, vil det støtte indikationen for fortsat eller gentagen behandling med syrehæmmende medicin. Imidlertid må en del af denne effekt afspejle et placeborespons.

Risiko ved syrehæmning

Det kan forekomme paradoksalt, at vi bruger enorme summer på at bekæmpe et fysiologisk fænomen som mavesyre, som efter alt at dømme ikke giver symptomer, medmindre det regurgiteres til øsofagus eller »kradser« i et mavesår.

Farmakologisk hæmning af syresekretionen kan - i hvert fald teoretisk - afficere absorptionen blandt andet gennem ændret enzymatisk aktivitet og medføre øget risiko for fødebårne infektioner. Der er imidlertid ingen tegn på, at langvarig syrehæmning har nogen klinisk betydning, for så vidt angår assimilation af fødeemner, vitaminer eller sporstoffer. Der synes derimod at være en øget risiko for Campylobacter -gastroenteritis og Clostridiumdifficile -infektion ved PPI-behandling. En tidlig rejst mistanke om øget risiko for malignitet i ventriklen efter syrehæmmende behandling har ikke kunnet verificeres, selv efter mere end 20 års brug.

Behandling med PPI bevirker ændringer i ventriklens syresekretion. Efter ophør af mindst otte ugers behandling med PPI er der påvist en øgning af syresekretionen (acid rebound ) [10]. Denne øgede syresekretion kan muligvis forårsage klinisk betydningsfulde syrerelaterede symptomer, som kunne tænkes at være en af årsagerne både til det stigende forbrug og til tendensen til langtidsbehandling med PPI. Baggrunden for den øgede syreproduktion efter ophør med PPI er ikke kendt i detaljer, men formentlig indgår der en pH-afhængig stigning i gastrinniveauet under syrehæmningen. Varigheden af rebound -fænomenet er uafklaret, og der foreligger meget få data til belysning af den kliniske relevans af fænomenet, blandt andet fordi det i kliniske undersøgelser af patienter vil være meget svært at skelne mellem symptomer induceret af rebound og symptomer med baggrund i lidelsens naturhistorie.

Peter Bytzer , Medicinsk Afdeling, Gastroenterologisk Sektion, Køge Sygehus, DK-4600 Køge. E-mail: peter.bytzer@dadlnet.dk

Antaget: 25. april 2007
Interessekonflikter: Forfatteren har modtaget forskningsmidler fra AstraZeneca, Eisai og Janssen-Cilag, honorar som konsulent for AstraZeneca, Eisai, Janssen-Cilag og Wyeth samt honorar for undervisning og andre uddannelsesaktiviteter fra AstraZeneca, Eisai, Janssen-Cilag, Nycomed og Wyeth.

Statusartiklen er skrevet på baggrund af forfatterens tiltrædelsesforelæsning som klinisk professor i intern medicin ved Københavns Universitet, den 2. februar 2007.

1. Lassen AT, Pedersen FM, Bytzer P et al. Helicobacter pylori test and eradicate versus prompt endoscopy for management of dyspeptic patients: a randomised trial. Lancet 2000;356:455-60.
2. Bytzer P. Management of the dyspeptic patient: anything goes? Am J Gastroenterol 2006;101:1209-10.
3. Bytzer P, Hansen JM, Rune S et al. Response to acid suppression in dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1485-94.
4. Madsen LG, Wallin L, Bytzer P. Identifying response to acid suppressive therapy in functional dyspepsia using a random starting day trial - is gastro-oesophageal reflux important? Aliment Pharmacol Ther 2004;20:423-30.
5. Bytzer P, Morocutti A, Kennerly P et al. Effect of rabeprazole and omeprazole on the onset of gastro-oesophageal reflux disease symptom relief during the first seven days of treatment. Scand J Gastroenterol 2006;41:1132-40.
6. Bytzer P, Blum A, de Herdt D et al. Six-month trial of on-demand rabeprazole 10 mg maintains symptom relief in patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:181-8.
7. Bytzer P, Teglbjærg PS, Danish Ulcer Study Group. Helicobacter pylori-negative duodenal ulcers: prevalence, clinical characteristics and prognosis - results from a clinical trial with 2 year follow-up. Am J Gastroenterol 2001; 96:1409-16.
8. Bytzer P, Talley NJ. Dyspepsia. Ann Intern Med 2001;134:115-22.
9. Lassen A, Hallas J, Schaffalitzky de Muckadell OB. Use of anti-secretory medication: a population-based cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:577-83.
10. Gillen D, McColl KEL. Problems related to acid rebound and tachyphylaxis. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:487-95.