Tacrine as a probe drug for measuring CYP1A2 activity in vivo

Ph.d.-afhandlingen blev udført under ansættelse ved Forskningsenheden for Klinisk Farmakologi, Syddansk Universitet.

Leverenzymet cytokrom P4501A2 (CYP1A2) er et vigtigt lægemiddelmetaboliserende enzym. Aktiviteten af CYP1A2 udviser betragtelig interindividuel variation. Genetiske, konstitutionelle og miljømæssige faktorer bidrager til denne variation.

Som modelstof til bestemmelse af CYP1A2-aktivitet anvendes koffein. Lægemidlet takrin har vist sig at være anvendeligt som alternativt modelstof in vitro. Formålet med arbejdet var at validere takrin som modelstof for CYP1A2 in vivo.

Der blev udført tre studier med populationer af raske, mandlige ikkerygere. I det første studie blev der fundet en marginal korrelation mellem takrinclearance og koffeinmetabolisk ratio i urinen. CYP1A2-aktivitet målt ved koffeinmetabolisk ratio forklarer således kun en mindre del af variationen i takrinclearance. I det andet studie blev effekten af den potente CYP1A2-inhibitor fluvoxamin undersøgt. Samtidig behandling med fluvoxamin reducerede takrinclearance med omkring 85%. Det tredje studie omhandlede effekten på takrins metabolisme ved indtagelse af trækulsgrillet kød. Trækulsgrillet kød indeholder store mængder polycykliske aromatiske kulbrinter, som inducerer CYP1A2. Hverken takrinclearance eller koffeinmetabolisk ratio blev imidlertid øget under indtagelse af trækulsgrillet kød. Efterfølgende stratificering på basis af formodet CYP1A2-inducerbarhedsgenotype ændrede ikke på dette.

Det konkluderes, at takrin er uegnet som CYP1A2 modelstof in vivo, om end CYP1A2 synes at være hovedenzymet i dets metabolisme.

Forf.s adresse: Vestervangen 83, 5690 Tommerup.

E-mail: teilmann@dadlnet.dk

Forsvaret fandt sted den 11. januar 2002.

Bedømmere: Steffen Huitfelt Loft, professor, cand.scient., ph.d. Herman Autrup og Niels Erik Petersen.

Vejledere: Kim Brøsen og Per Kragh-Sørensen.