Terapeutisk mål for anvendelse af erytropoietin (EPO): er subnormal bedre end normal?

Anvendelse af erytropoietin (EPO) har i mange år været standard i behandling af anæmi ved kronisk nyreinsufficiens. Trods betydelige erfaringer, herunder kendskab til risikofaktorer, har der hersket usikkerhed om optimal dosering og ønskeligt terapeutisk mål. Det har således været usikkert, hvorvidt behandling af anæmi ved kronisk nyreinsufficiens modvirker risikoen for hjerteinsufficiens og andre kardiale komplikationer i forbindelse med anæmi. I to større kliniske studier, der omfattede flere end 2.000 patienter, der havde nyreinsufficiens og blev behandlet med EPO [1, 2], og i to ledere i New England Journal of Medicine [3, 4] har man for nylig kastet lys over dette tema med påpegning af uheldige konsekvenser af normalisering af hæmoglobinniveauet.

Drüeke et al [1] påviste i et randomiseret europæisk studie, der havde dansk deltagelse og omfattede 603 patienter med nyreinsufficiens (glomerulær filtrationsrate (GFR): 15,0-35,0 ml pr. min pr. 1,73 m2 ) og anæmi (hæmoglobinniveau: 11,0-12,5 g pr. dl), at komplet korrektion af anæmien (hæmoglobinkoncentration: 13,0-15,0 g pr. dl) (gruppe 1) ikke påvirkede sandsynligheden for kardiovaskulære komplikationer sammenlignet med kun opretholdelse af et subnormalt hæmoglobinniveau (10,5-11,5 g pr. dl) (gruppe 2). I de to grupper reduceredes GFR henholdsvis 3,6 ml og 3,1 ml pr. min pr. år, og dialyse var oftere nødvendig i gruppe 1 end i gruppe 2. Det fysiske funktionsniveau forbedredes signifikant i gruppe 1 sammenlignet med i gruppe 2. Der sås imidlertid ingen signifikant forskel i incidensen af cardial events mellem de to grupper (58 i gruppe 1; 47 i gruppe 2; p = 0,20), og der var højere forekomst af hypertensive episoder og hovedpine i gruppe 1. Det konkluderedes, at tidlig komplet korrektion af anæmi ved kronisk nyresygdom ikke reducerer risikoen for kardiovaskulære komplikationer.

Singh et al [2] gennemførte et randomiseret amerikansk studie af 1.432 patienter med kronisk nyresygdom, hvoraf 715 blev allokeret til EPO-dosering med henblik på opnåelse af et hæmoglobinniveau ≥ 13,5 g pr. dl (gruppe 1), mens behandlingen for 717 patienter sigtede på et hæmoglobinniveau på omkring 11,3 g pr. l (gruppe 2).

Endepunkter i dette studie var antal dødsfald, myokardieinfarkt, hospitalisering for kongestiv hjerteinsufficiens og cerebrale insulter. Der sås i alt 222 komplikationer, 125 i gruppe 1 og 97 i gruppe 2 (p = 0,03). Forbedringen af livskvalitet var ens i de to grupper. Gruppe 1 havde flest alvorlige komplikationer. Det konkluderedes, at et hæmoglobinmål på 13,5 g pr. dl sammenlignet med 11,3 g pr. dl er forbundet med øget risiko for komplikationer uden forbedret livskvalitet.

Emnet er genstand for en leder i samme nummer af tidsskriftet [3], og forfatterne undrer sig over, at normalisering af hæmoglobinkoncentrationen og dermed optimering af iltbindingskapaciteten ikke forbedrer den kardiovaskulære situation.

Forklaringen ligger sandsynligvis i det forhold, at øget hæmatokrit påvirker de reologiske forhold med øget viskositet, øget blodtryk og trombose til følge. Medvirkende kan være en nedsat deformabilitet af de røde blodlegemer ved nyreinsufficiens og det forhold, at øget hæmatokrit ledsages af øget trombocytadhæsion. Man fremhæver det forhold, at et højt hæmoglobinniveau ikke synes at have gavnlig indvirkning på hypertrofi af venstre ventrikel hos nyrepatienter, men snarere synes at øge risikoen for kongestiv hjerteinsufficiens. I lederen konkluderes det, at resultaterne af de to studier må give anledning til at anbefale forsigtighed med hensyn til normalisering af hæmoglobinkoncentrationen hos patienter med kronisk nyresygdom.

Resultatet af de to studier perspektiveres yderligere i en leder i New England Journal of Medicine [4]. I den beskæftiger forfatteren sig med de store omkostninger for sundhedsvæsenet, som er forbundet med anvendelse af EPO, der med udgifter på ca. 2 mia. US$ om året er den tungestvejende medikamentelle udgiftspost på Medicares budget i USA. Det fremhæves, at selv om højt hæmoglobinniveau opnået ved EPO-behandling evt. kan have en gavnlig indflydelse på livskvaliteten, opvejes dette resultat formentlig af de øgede udgifter ved højere EPO-dosering og navnlig af den øgede risiko for kardiovaskulære komplikationer, inklusive hjertedød. I lederen henvises der til en netop udsendt opfordring fra Food and Drug Administration om at følge den eksisterende, godkendte forskrift, hvorefter der ved anvendelse af EPO ikke bør stræbes efter et hæmoglobinniveau højere end 12 g pr. dl. Man regner med, at ca. 25% af nyreinsufficienspatienterne i EPO-behandling i USA har et højere hæmoglobinniveau end anbefalet.

Det synes umiddelbart paradoksalt, at normalisering af hæmoglobinniveau ikke forbedrer hjertefunktionen, men tværtimod har tendens til at forårsage en forringelse af den kardiovaskulære tilstand. De foreliggende data må imidlertid give anledning til betænkelighed, når normalisering af hæmoglobinniveau ved EPO-behandling foreslås som middel til bedring af den kardiale funktion hos grænseanæmiske hjertepatienter [5, 6].

Uanset om der er tale om primær nyresygdom eller hjerteinsufficiens med evt. sekundært lettere nedsat nyrefunktion, er det sandsynligt, at EPO-behandling indebærer en betydelig risiko for kardiovaskulære komplikationer, dersom subnormale hæmoblobinværdier (eller i det danske materiale endog hæmoglobinværdier over den af WHO fastsatte nedre grænse for normalområdet) forsøges korrigeret ved EPO-behandling. Der er således grund til forsigtighed af både sikkerhedsmæssige og økonomiske grunde [7].