Thyroideahormonresistens

Syndromet thyroideahormonresistens (THR) er karakteriseret ved høje serumværdier af T4 og/eller T3 og normalt eller forhøjet thyroideastimulerende hormon (TSH). Klinisk findes der oftest ændringer i knoglerne (hæmmet knoglealder og osteoporose), i hjertet (takykardi) eller i centralnervesystemet (hyperaktivitet, mental retardering og nedsat hørelse). Ligeledes ses der ofte struma. Syndromet forårsages af en af flere mulige mutationer i genet, TRβ . Syndromet arves oftest autosomalt dominant, men både autosomale recessive og sporadiske mutationer forekommer. På molekylært plan resulterer en mutation i en ændret affinitet for T3 eller en ændret postreceptorisk effekt af T3 .

Thyroideahormonreceptorer (TR) er intracellulære receptorer (c-erbA-proteiner), som findes intranukleært, og som specifikt binder thyroideahormoner, hvorefter transkription af DNA reguleres. Grundstrukturen i TR kan underinddeles i fem domæner. TR kodes af to forskellige gener. TRα-genet, som er lokaliseret på kromosom 17, og TRβ -genet, som er lokaliseret på kromosom 3. Hvert af disse har forskellige isoformer. Der er beskrevet tre α-receptorer (TRα 1, TRα2 og TRα 3) og to β -receptorer (TRβ 1 og TRβ2). Mutationer i det ligandbindende domæne af β-formen medfører THR [1].

Sygehistorie

En 37-årig iransk kvinde, der tidligere havde været udsat for tortur og efterfølgende havde tendens til hjertebanken, åndenød og indre uro, blev henvist til vurdering af thyroideafunktion. Der blev påvist forhøjet total T4 , 205 nmol/l (60-140 nmol/l) og frit T4 , 43,1 pmol/l (9,0-28,0 pmol/l). Man fandt normal total T3 , 2,2 nmol/l (1,5-2,7 nmol/l) og frit T3 , 6,8 pmol/l (4,6-7,8 pmol/l) og ligeledes normal TSH, 3,88 miu/l (0,5-4,2 miu/l). Klinisk var patienten eutyroid med palpatorisk lille diffus struma. En thyroideascintigrafi viste en lille diffus toksisk struma. Kontrol af thyroideaprøver viste stigende frit T3 , 8,5 pmol/l og stadig forhøjet frit T4 , 32,7 pmol/l, men normal TSH på 1,79 miu/l. Patienten påbegyndte antityroid behandling med tabl. thiamazol 10 mg × 2 dagl.

En thyrotrophin releasing hormon e (TRH)-test 21/2 måned senere viste en stigning i TSH fra basalt 16,4 til 132 miu/l, og thiamazol blev seponeret. Thyroideabindende globulin (TBG) fandtes marginalt forhøjet, 146 arbejdsenheder (68-140 arbejdsenheder) - sexhormonbindende globulin (SHBG) var normal. Seks måneder senere fandtes uændrede thyroideaprøver. Patientens almentilstand var ikke bedret. Hun klagede over træthed og vægtøgning. Thyroideaprøver viste stadig forhøjede værdier med total T3 , 2,9 nmol/l, og total T4 , 259 nmol/l, men fortsat normal TSH, 2,23 miu/l. Den manglende suppression af TSH samtidig med forhøjede perifere hormonkoncentrationer gav mistanke om familiær thyroideahormonresistens. Mutationen Pro453Thr i patientens TR-β -gen, der tidligere er beskrevet ved thyroideahormonresistenssygdommen [2], blev påvist på et belgisk laboratorium (Center for Medical Genetics, Brussel Universitet, Belgien).

Thyroideahormonresistens

Der skelnes mellem tre forskellige varianter af THR med forskellige kliniske kendetegn. Den mest almindelige form er den, hvor alle væv inklusive hypofysen er resistente over for thyroideahormon (TH). Denne form kaldes generaliseret thyroideahormonresistens. Disse patienter er oftest eutyroide, fordi både hypofyse og perifere væv er lige resistente over for TH. Dog ses struma og forhøjede værdier af frie TH som reaktion på den generaliserede resistens.

Ved central thyroideahormonresistens er kun hypofysen resistent over for TH, hvorimod de perifere væv udviser tilnærmelsesvis normal respons på TH-påvirkning. Denne variant giver overvejende klinisk hypertyroide patienter, fordi thyroideahormonernes negative feedback af hypofysens TSH-sekretion hæmmes af resistensen [3]. Perifer thyroideahormonresistens, som er den tredje variant, blev første gang beskrevet i 1967 af Refetoff et al [4]. Perifer THR er defineret ved nedsat følsomhed over for TH i de perifere målorganer/væv og er karakteriseret ved høje serumværdier af T4 og/eller T3 samt normalt eller forhøjet TSH hos eutyroide personer [5]. Siden den første familie med perifer THR er der beskrevet over 600 tilfælde af THR på verdensplan (her skelnes der ikke mellem de tre typer), og ca. 85% af tilfældene er nedarvede [6]. De kliniske manifestationer varierer afhængig af balancen mellem vævenes følsomhed over for TH og tilgængeligheden af TH. I de væv, der er resistente over for TH, vil symptomerne være af hypotyroid karakter såsom mental retardering, sproglige abnormaliteter, hæmmet knoglealder og nedsat stofskifte, fordi de forhøjede værdier af TH ikke kan kompensere for resistensen. Når de forhøjede koncentrationer af TH kan kompensere for vævenes hypotyroidisme ses en eutyroid tilstand. Derimod vil der i de væv, der reagerer normalt på TH, ved høje serumværdier af TH ses hypertyroide symptomer som for eksempel takykardi, hyperaktivitet og koncentrationsbesvær. Disse kliniske manifestationer varierer blandt afficerede familier og sågar blandt de enkelte familiemedlemmer, hvilket gør det svært at skelne mellem generaliseret THR og perifer THR [1].

Genetik

De fleste mutationer af TRβ 1 er lokaliseret omkring tre hot-spots i ligandbindingsdomænet (Figur 1 ) og påvirker herved receptorens evne til hormonbinding. Dette giver anledning til syndromet THR [1]. Der kendes foreløbig over 90 punktmutationer i en af TRβ -genets alleler, samt enkelte andre mutationsformer. Hovedparten af punktmutationerne er nukleotidsubstitutioner, der medfører udskiftning af en enkelt aminosyre i receptorens ligandbindende domæne [5, 6].

Konklusion

Patienten i sygehistorien havde perifer- eller generaliseret THR, hvilket blev bekræftet ved mutationsundersøgelse. Genundersøgelse åbner mulighed for genetisk rådgivning af patienten og dennes familie.

Summary

Resistance to thyroid hormone

Ugeskr Læger 2004;166:166-167

A 37-year-old female was examined for thyrotoxicosis. Laboratory findings showed elevated T4 and T3 and normal TSH. Antithyroid treatment was prescribed but due to a rise in TSH-levels the treatment was terminated. The mutation Pro453Thr in the TR-β gene of the patient was identified. Resistance to thyroid hormone (RTH) is characterized by elevated levels of serum T4 and/or T3 in combination with normal or elevated levels of TSH. RTH is due to a mutation in the gene - TR-β - coding for the β -isoform of the thyroid hormone receptor.

Ulla F. Feldt Rasmussen, Medicinsk Endokrinologisk Klinik PE, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

Antaget: 7. maj 2003

Interessekonflikt: Ingen angivet