Tranexamsyre reducerer postoperativ blødning og transfusionsbehov ved knæalloplastikker

Tranexamsyre (TXA) er et antifibrinolytikum med en hæmmende effekt på aktiveringen af plasminogen. Der foreligger fire gode randomiserede, prospektive studier, som viser en reduktion i det postoperative blodtab på ca. 50% samt en mindskning af transfusionsbehovet med mindst 50% inden for det første postoperative døgn ved profylaktisk brug af TXA ved total knæalloplastik. Initial dosis bør først indgives 10-15 min før slip af blodtomhed, idet DVT-incidensen (Dyb Venøs Trombose) for nuværende ikke synes tilstrækkeligt belyst ved dosering med TXA før anlæggelse af blodtomhedsmanchet. I studierne er der ikke fundet et øget antal DVT-tilfælde i interventions-grupperne, om end der kun er undersøgt klinisk herfor. Størst effekt af TXA synes at hidrøre fra bolusinjektion på 10-15 mg/kg. Yderligere dosering i op til et døgn giver kun marginal effekt på det samlede postoperative blodtab.

Ved isættelse af total knæalloplastik (TKA) kan operationen udføres med eller uden blodtomhed, ligesom man ved operationens afslutning kan slippe blodtomheden og gøre hæmostase - der er dog ikke forskel i det totale blodtab herved (1).

TKA medfører et forholdsvis stort blodtab, som i litteraturen angives til 600-1.550 ml ved unilateral TKA, størst når der anvendes ucementerede proteser (2, 3). Blodtabet medfører ofte behov for blodtransfusion, idet den postoperative rehabilitering kan vanskeliggøres af lav hæmoglobinværdi, ligesom patienter med iskæmisk hjertesygdom er i øget risiko for iskæmiske episoder ved for lav hæmoglobin.

I de senere år er der publiceret studier, der omhandler indgift af tranexamsyre (Cyklokapron) i forbindelse med TKA, hvilket har vist en reduktion i den postoperative blødning samt et reduceret behov for blodtransfusion. Vi har derfor fundet det af interesse at gennemgå litteraturen og fremlægge resultaterne heraf.

Baggrund

Tranexamsyre (Cyklokapron) har i en årrække været anvendt i forbindelse med operative indgreb inden for gynækologi, urologi, oto-rhino-laryngologi, gastroenterologi og thoraxkirurgi til reduktion af blødning (4).

Blodtransfusion er ofte nødvendigt som følge af blodtabet ved TKA. Der er forbundet risici og omkostninger hermed; herunder det forhold at allogene blodprodukter giver anledning til immunologiske reaktioner i varierende grad hos recipienten, som bl.a. kan føre til øget infektionsrisiko postoperativt (5).

Kirurgi medfører aktivering af koagulationssystemet foruden aktivering af det fibrinolytiske system. Blodtomhed, som oftest anvendes herhjemme ved TKA, fører til inducering af lokal fibrinolyse i den opererede ekstremitet til flere gange over vanligt niveau grundet bl.a. frigivelse af vævsplasminogenaktivator (t-PA) fra karendotelet, udløst af lokal anoksi og acidose, hvilket medfører øget blødning. Kirurgisk stress medfører tillige frigivelse af t-PA via påvirkning af karvæggen (6).

Farmakologi

Tranexamsyre (Cyklokapron, 1,4 amino-methyl-cyclohexan-carboxylsyre) har en hæmmende effekt på aktiveringen af plasminogen, idet det bindes kompetitivt reversibelt til lysindelen af dette og derved hæmmer omdannelsen af plasminogen til plasmin i det fibrinolytiske system.

Tranexamsyre kan anvendes ved tilfælde af fibrinolytisk blødning, som kan opstå i forskellige kliniske situationer, som involverer stimulation af aktiveringsmekanismen.

Ved doser af tranexamsyre på 20 mg/kg opnås serumniveauer på 10-20 mg/l; halveringstiden er 1-2 timer. Terapeutisk plasmakoncentration er 5-10 mg/l.

Tranexamsyre udskilles forholdsvis hurtigt og hovedsageligt uomdannet via renal filtration.

Ved gentagne doser på 10-20 mg/kg opretholdes et antifibrinolytisk aktivt tranexamsyreniveau i serum i 7-8 timer - i vævet op til 17 timer og i urinen op til 48 timer. Den anbefalede standarddosering angives til 5-10 ml (100 mg/ml) i.v. 2-3 gange dagligt.

Eksklusionkriterier for brug af tranexamsyre er: dissemineret intravaskulær koagulation og anden aktiv trombotisk sygdom (herunder DVT), subaraknoidalblødning og blødning fra øvre urinveje. Dosering bør reduceres ved nyreinsufficiens.

Tranexamsyre er ikke fundet at have nogen relevant akut eller kronisk toksicitet, mutagent-karcinogent potentiale eller reproduktionstoksicitet.

Bivirkningerne, som er dosisrelaterede, er begrænset til kvalme, opkastning, diaré og forbigående synsforstyrrelser (7).

Materiale og metode

Der foreligger fire gode prospektive, randomiserede og dobbeltblindede undersøgelser (8-11), hvor patienterne randomiseredes til ækvivalente doser tranexamsyre (Cyklokapron) eller fysiologisk saltvand (placebo). Patientmaterialerne var i hvert studie sammenlignelige mht. demografiske data, operationstid, peroperativt blodtab, om protesekomponenterne var cementerede eller ucementerede, »dræntid«, NSAID-forbrug, tidligere knækirurgi samt om der blev anvendt femurprop. Indikationen for knæalloplastik var enten artrose eller osteonekrose, og der blev kun foretaget unilateral total knæalloplastik.

Alle patienter fik lagt to dræn, henholdsvis intraartikulært og subkutant, hvori blødning løbende blev registreret. Drænene blev fjernet senest på tredjedagen postoperativt. Der pauseredes med ASA-præparater i en uge og med øvrige NSAID-præperater i et døgn præoperativt.

Alle patienter blev givet profylaktisk antikoagulationsbehandling med standarddoseringer af et lav-molekylært heparinpræparat. Præ- og postoperativt blev der registreret hæmoglobinværdier. Patienter med kendte blødningsforstyrrelser blev ekskluderet.

Indgrebene blev foretaget med blodtomhed, og hæmostasen sikredes ved elektrokoagulation mod slutningen af operationen ved slip af blodtomheden - undtaget i et enkelt studie, hvor der ikke blev foretaget hæmostase (11).

Majoriteten af patienterne fik foretaget indgrebet i regional analgesi.

Administrering og dosering af Cyklokapron ved TKA

Som nævnt giver anlæggelse af manchetten ved blodtomhed anledning til lokal fibrinolytisk aktivitet via frigivelse af t-PA, som er det væsentligste enzym, der konverterer plasminogen til plasmin. Fibrinolysen er bifasisk med størst aktivitet i den tidlige fase - inden for fire timer - med et aktivitetshøjdepunkt og en hurtig nedaktivering omkring 24 timer efter den initiale fase. Den fibrinolytiske kaskadeproces synes at være mest påvirkelig af inhibering i den tidlige fase (12).

I overensstemmelse hermed er der i studierne indgivet tranexamsyre i den tidlige fase, idet effekten på reducering af blodtabet er uden større virkning efter det første postoperative døgn (8-10). Benoni et al fandt i et af deres studier, at tranexamsyre var stort set uden effekt på den postoperative blødning, såfremt det først blev indgivet efter 1-4 timer postoperativt (9).

Teoretisk vil antifibrinolytisk behandling, der er indledt før manchetten anlægges, kunne interferere med kroppens naturlige forsvarsmekanisme mod trombedannelse og således give anledning til udvikling af DVT, hvorfor alle - på nær i et af studierne (11) - først doserede tranexamsyre efter anlæggelse af blodtomhed.

Jansen et al gennemførte en undersøgelse, hvor første dosis tranexamsyre (15 mg/kg) blev indgivet 30 min før anlæggelsen af blodtomhed, uden at DVT-incidensen klinisk efterfølgende var signifikant forhøjet. Argumentet for at indgive tranexamsyre før anlæggelse af blodtomhed var, at man ønskede at imødegå aktivering af den fibrinolytiske kaskade, som netop induceres ved anlæggelse af manchetten (11).

I studierne har der ikke været konsensus omkring den optimale dosering af tranexamsyre (Cyklokapron) ved TKA. Der er anvendt varierende doser fra 10 mg/kg som bolusinjektion indgivet kort før slip af blodtomhed efterfulgt af samme dosering tre timer postoperativt, til bolusinjektion på 15 mg/kg indgivet 30 min før anlæggelse af blodtomhed efterfulgt af samme dosis hver ottende time i de tre følgende postoperative døgn. Der blev maks. givet 1 gram per dosering (Tabel 1 ).

Da tranexamsyredoser på 10-20 mg/kg giver et antifibrinolytisk aktivt tranexamsyreniveau i serum i 7-8 timer, må det ud fra et farmakokinetisk synspunkt og de tilgængelige studier taget i betragtning antages, at Cyklokapron udøver den største effekt ved doser på min. 10 mg/kg i.v. givet initialt lige før slip af blodtomhed, samt evt. gentaget hver 6.-8. time i det følgende postoperative døgn.

Der synes som nævnt ikke at være nogen yderligere effekt ved forsat dosering af tranexamsyre ud over det første postoperative døgn.

Tranexamsyre reducerer blodtabet og transfusionsbehovet ved TKA

Cyklokapron, der er indgivet i de tidligere nævnte doseringer, viser samstemmende at kunne reducere det postoperative blodtab med ca. 50% (Tabel 2). Den største effekt synes primært at udspille sig inden for det første postoperative døgn - idet Jansen et al i overensstemmelse med de øvrige studier fandt, at der ikke kunne påvises signifikant reduceret blødning i tranexamsyregruppen (TXA-gruppen) ud over det første postoperative døgn (11). I samme studie blev der ikke foretaget hæmostase efter slip af blodtomhed (11).

Der var ikke nogen signifikant forskel grupperne imellem hvad angik den peroperative blødning (8-11).

Transfusionsbehovet fandtes at være reduceret med 1/2-2/3, når tranexamsyre blev givet profylaktisk - udtrykt som færre transfusionsenheder (SAG-M) fordelt på et mindre antal patienter (Tabel 3 ). Det gennemsnitlige Hb-niveau var det samme i de respektive grupper, hvilket sikrede, at transfusion ikke blev udløst pga. præoperativ anæmi. Den postoperative Hb-koncentration var signifikant højere i TXA-grupperne trods færre transfusioner i disse grupper (8, 10).

Der var ikke ens retningslinier for, hvornår blodtransfusion var indiceret de fire studier imellem, men inden for hvert studie blev der anvendt samme kriterier i både TXA- og placebogruppen

Zohar et al undersøgte effekten af tranexamsyre vs. normovolæmisk hæmodilution (NVHD) i forbindelse med TKA. I undersøgelsen blev kontrolgruppen hæmodiluteret til en hæmatokritværdi på 28%. NVHD-gruppen fik gennemsnitligt tappet 843 ml 289 ml blod. Til trods for at NVHD-gruppen fik reinfunderet autologt blod senest to timer postoperativt, var der signifikant lavere hæmatokritværdier postoperativt hos denne gruppe end hos TXA-gruppen. Transfusionsbehovet var tre gange større i kontrolgruppen. Konklusionen var, at tranexamsyre var autolog blodtransfusion overlegen mht. reduktion af det postoperative blodtab (13).

Risikoen for tromboemboliske komplikationer

Dyb venøs trombose (DVT) er en kendt komplikation ved TKA med en hyppighed på 17-53% (14). Anvendelse af en fibrinolysehæmmer som tranexamsyre i relation til disse indgreb kunne frygtes at give anledning til øget forekomst af DVT og dermed måske også til øget forekomst af lungeembolier.

Om end tilfælde af DVT i studierne kun vurderedes ved klinisk undersøgelse, fandtes ingen øget incidens af DVT eller lungeembolier. Der fandtes derimod generelt en ganske let overrepræsentation af DVT-tilfælde i de respektive kontrolgrupper (8, 10, 11).

En væsentligt kritik af nogle af studierne var, at patienterne ikke var blevet undersøgt rutinemæssigt for DVT med flebografi eller ultralyd (15, 16). Hertil svarede Benoni et al , at de i et af deres studier havde påvist, at fibrinogen D-dimer-niveauet kun var signifikant forhøjet i selve operationssåret, og at der ikke kunne påvises nogen forskel i D-dimer-niveauet i perifert venøst blod hos henholdsvis TXA-gruppen og kontrolgruppen. Dette tolkedes således, at tranexamsyre kun har effekt i selve operationssåret. Det anførtes tillige, at tranexamsyre ikke påvirker fibrinolysen i venevæggen (17, 18).

Jansen et al fandt et nedsat plasminogenniveau og en lavere D-dimer-koncentration i perifert venøst blod fra TXA-gruppen. Et interessant forhold er, at der i samme studie fandtes sammenlignelige trombocyttal, aPTT (aktiveret Partiel Thromboplastin Tid), blødningstid, β -tromboglobulin og øvrige fibrinogendegrationsprodukter grupperne imellem (11). I tillæg hertil fandtes ingen øget trombocytaktivering i perifert venøst blod i de tilfælde, hvor tranexamsyre blev indgivet 30 min før anlæggelse af blodtomhed (11).

Konklusion

Tranexamsyre (Cyklokapron) givet profylaktisk i forbindelse med TKA er et effektivt middel til reduktion af postoperativ blødning og transfusionsbehov. Blodtabet og transfusionsbehovet kan reduceres med cirka 50% ved dosering af TXA på 10-15 mg/kg peroperativt og evt. gentaget 1-2 gange i det postoperative døgn.

Sammenlignes studierne, synes der blot at være marginal effekt af dosering ud over initialdosis (8-11).

Der synes ligeledes ikke at være yderligere effekt på reduktion af blodtabet ved dosering ud over et døgn (11). Maksimal dosering per gang overstiger i studierne ikke et gram.

Tranexamsyre bør ud fra teoretiske overvejelser ikke indgives før anlæggelse af blodtomhed, idet evt. øget risiko for DVT ikke synes tilstrækkeligt belyst i forbindelse hermed. Første dosis kan indgives 10-15 min før slip af blodtomhed.

I studierne blev der præoperativt pauseret med NSAID i mindst et døgn og med ASA (Amino Salicylic Acid) i en uge.

Der er ikke belæg for, at tranexamsyre giver anledning til klinisk erkendelige, øgede tromboemboliske komplikationer anvendt ved TKA, men fremtidige studier bør dog klarlægge den sande DVT-incidens ved rutinemæssig undersøgelse i form af flebografi/UL-Doppler-undersøgelse.

Summary

Tranexamic acid reduces blood loss and blood transfusion after knee arthroplasty.

Ugeskr Læger 2002; 164: 326-9.

Already, four relevant prospective, randomised studies have shown a reduction of about 50% in both the postoperative blood loss and the need for blood transfusion on the first postoperative day in patients who received prophylactic TXA when operated on for a total knee replacement. The initial dose should be given about 10-15 minutes before the tourniquet is released, the reason being that the incidence of DVT at this time has not been sufficiently documented when TXA is given before the tourniquet is applied. In these studies, increased incidence of DVT has not been found in the TXA group, although the patients were only examined clinically.

The best effect is thought to be accomplished with a bolus of 10-15 mg/kg, eventually repeated every 6-8 hours during the first postoperative day. A repeat dose, however, seems to decrease the total postoperative blood loss only marginally.

Tranexamic acid reduces postoperative bleeding and the need for transfusion during knee replacement.

Reno E. Tilgreen Nielsen , Hasselvænget 15, DK-4300 Holbæk.

Antaget den 18. juni 2001.

H:S Hvidovre Hospital, ortopædkirurgisk afdeling 333.

Litteratur