Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) til behandling af komplikationer ved portal hypertension hos patienter med levercirrose

Portal hypertension fører til øsofago-gastriske varicer, ascites og hepatisk nefropati. Det har i godt ti år været muligt at reducere den portale hypertension ved anlæggelse af en transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt. Behandlingen reducerer blødningsrisikoen fra varicer, reducerer mængden af ascites og kan muligvis bedre nyrefunktionen ved hepatisk nefropati. Der er endnu ikke dokumenteret effekt på overlevelsen. Komplikationer til transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt er: procedurerelaterede (fejlpunktur med blødning, infektion, hæmolyse m.m., mortalitet 1-5%) og senere stenose af stenten (30-80% det første år, kan altid åbnes) og portosystemisk encefalopati (ca. 30%, ca. 10% kronisk). Indikationerne for transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt er variceblødning, der ikke responderer på farmakologisk/endoskopisk behandling. Kontraindikationer (absolutte/relative) er svært nedsat leverfunktion, tidligere/aktuel encefalopati, sepsis, respiratorbehandling og nedsat nyrefunktion. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt-behandling af behandlingsrefraktær ascites og hepatisk nefropati er fortsat eksperimentel.

Portal hypertension, variceblødning, ascites
og hepatisk nefropati

Det normale tryk i v. portae er ca. 7 mmHg med en trykgradient fra v. portae til vv. hepaticae på ca. 5 mmHg (transhepatisk trykgradient). De fleste patienter har eller udvikler portal hypertension, som medfører risiko for blødning fra varicer og for udvikling af ascites og hepatisk nefropati. Halvdelen har varicer ved diagnosen. Varicerne bløder hos ca. 30%/år med ca. 30% mortalitet. Der er risiko for blødning ved en transhepatisk trykgradient >12.

Portal hypertension er en forudsætning for udvikling af ascites og hepatisk nefropati. Plasmavolumen og cardiac output øges, den systemiske vaskulære resistens falder, og gennemblødningen specielt i splanchnicusgebetet stiger. Det systemiske blodtryk falder, og bl.a. renin-angiotensin/ aldosteronsystemet, det sympatiske nervesystem samt produktionen af antidiuretisk hormon (ADH) aktiveres. Der er vand- og Na+ -retention selv i de tidligste stadier. Der kan udvikles hepatisk nefropati med renal arteriolær vasokonstriktion og fald i glomerulær filtrationsrate (GFR). Hepatisk nefropati inddeles i type 1, der er progredierende, og type 2, hvor nyrefunktionen er stabilt nedsat.

Reduktion i portalvenetrykket er tidligere opnået ved kirurgisk anlagt shunt. De senere år er der udviklet en teknik, transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS), der har været anvendt i en række kliniske studier, siden den første publikation for 12 år siden (1). TIPS-proceduren er tidligere beskrevet udførligt i Ugeskrift for Læger (2).

Fysiologiske effekter af TIPS-behandling

Portalvenetrykket reduceres med ca. 50%, oftest til < 12 mmHg. Hjertets minutvolumen stiger, den systemisk vaskulære modstand falder yderligere, og trykket i højre atrium og i pulmonalkredsløbet stiger. Nyregennemblødningen, GFR samt vand- og Na+ -udskillelse bedres gradvist med normalisering af de neurohormonale ændringer (3).

TIPS og variceblødning

Behandling af varicer ved levercirrose med portal hypertension foregår i tre situationer: 1) varicer til stede, ingen blødning (primær profylakse), 2) variceblødning og 3) forebyggelse af recidiv (sekundær profylakse) (4). TIPS er indtil videre ikke under overvejelse som primær profylakse, hvor behandlingen er farmakologisk (4).

TIPS er en mulig behandling ved behandlingsresistent variceblødning, dvs. fortsat blødning trods farmakologisk behandling, ballontamponade og to endoskopiske behandlinger inden for 48 timer. Der er ikke foretaget randomiserede studier vedrørende TIPS og behandlingsresistent variceblødning siden de først beskrevne tre patienter (5). Siden er der publiceret en række større serier, hvor TIPS hos ca. 90% kontrollerer behandlingsresistent blødning (6-8), dog med en korttidsmortalitet på 30-50%. Et antal faktorer er forbundet med dårlig overlevelse: moderat/svær ascites, respiratorbehandling, højt leukocyttal, lavt trombocyttal, højt S-kreatinin eller meget lav PP (9), anvendelse af pressorstoffer, Sengstaken-sonde eller sepsis (10). Ingen enkeltfaktor kan dog for den enkelte patient forudsige et dårligt forløb.

Vedrørende blødning fra gastriske fundusvaricer, som er særlig vanskelige at behandle og har en dårligere prognose, har man pro- og retrospektivt fundet, at TIPS var en lige så god behandling af fundus- som esophagusvaricer med hensyn til blødningskontrol (ca. 90%) og forhindring af reblødning (ca. to tredjedele) (7, 11).

Vi anbefaler, at man overvejer TIPS hos patienter med behandlingsresistent variceblødning og ved blødning fra fundusvaricer. Hver patient vurderes mhp. absolutte/relative kontraindikationer i form af svært nedsat leverfunktion, tidligere/aktuel encefalopati, sepsis, respiratorbehandling, behov for pressorstoffer og Sengstaken-sonde, dårlig nyrefunktion samt højresidig hjerteinkompensation. Portal- eller miltvenetrombose udelukkes.

TIPS som sekundær profylakse er undersøgt i klinisk randomiserede studier, og i 1998 kom den første metaanalyse (12) efterfulgt af to i 1999 (13, 14). I den første indgik resultaterne fra de første 11 publicerede undersøgelser (i alt 750 patienter, 372 behandlet med TIPS og 378 konventionelt behandlet: skleroterapi [fem studier], banding /elastikpåsætning [tre studier], skleroterapi og banding i kombination med b-blokade [tre studier]). TIPS reducerede portalvenetrykket med 13 mmHg til < 12 mmHg og medførte en reduktion i risikoen for reblødning i ni studier, to studier var uden ændring. Samlet fik 21% af de TIPS-behandlede patienter og 52% af de konventionelt behandlede reblødning; en risikoreduktion på 31%. Alligevel var der ikke forskel i mortalitet efter 16 måneders opfølgning (28% vs. 26%). I TIPS-gruppen var der en risikoreduktion på 5% i mortalitet på grund af reblødning. I en metaanalyse af TIPS sammenlignet med endoskopisk behandling (i alt 811 patienter) fandtes reduktion i reblødning (19% vs. 47%), men ikke mortaliteten (OR 0,97) (13). Det er tankevækkende, at der ikke er reduktion i mortalitet på trods af reduktion i reblødning, og metaanalyserne har ikke givet løsningen. Mest nærliggende skyldes det ukritisk selektion af patienter til behandlingen. En anden mulig fork laring er, at TIPS medfører en reduktion i leverfunktionen. Der kan også være bias, ved at patienter i konventionelt behandlede grupper kun ved behandlingssvigt får TIPS og derved påvirker overlevelsen negativt. Det antages, at det er afgørende at udvælge patienter til TIPS meget omhyggeligt for at opnå forbedret overlevelse.

Vi anbefaler, at man overvejer TIPS hos cirrosepatienter med gentagne variceblødninger eller tilstedeværelse af store varicer/fundusvaricer trods farmakologisk og/eller endoskopisk behandling og samtidig transhepatisk trykgradient >12 mmHg. Kontraindikationer er væsentligst svært nedsat leverfunktion (målt kvantitativt ved galaktoseeliminationskapacitet) og kronisk encefalopati trods ernæringsterapi (klinisk manifest eller neurofysiologisk vurderet).

Vedrørende TIPS-behandling af variceblødning kan følgende forslag overvejes, se Fig. 1 .

TIPS-behandling bør sammenlignes med kirurgisk anlagt shunt (portokaval shunt og videreudviklingen med proksimal/distal splenorenal shunt og H-graft). I to retrospektive case-kontrol-studier fandt man ca. 20% 30-dages mortalitet i TIPS-grupperne mod 0% hos kirurgisk shunt-opererede (15, 16). I begge studier var patienterne dog kraftigt selekteret til fordel for kirurgisk behandling. Der var ikke opereret Child C-cirrosepatienter (to tredjedele af TIPS-gruppen), men alene Child A- og Child B-patienter, ligesom der var flere patienter med alkoholisk levercirrose i TIPS-gruppen (39% vs. 22%) (15). I det eneste prospektive studie var der samme 30-dages mortalitet (17% vs. 14%) efter TIPS og kirurgisk shuntbehandling og udgifterne var de samme (17, 18). I en nyligt publiceret retrospektiv opgørelse var der ikke forskel i 30-dages-mortalitet (3,5% vs. 0%) eller reblødning (15% vs. 14%) (19).

Fordele ved TIPS er fortsat den minimale invasivitet. Shuntkirurgi er måske lige så god behandling hos Child A-patienter, mens Child C- og sandsynligvis også Child B-patienter er bedre tjent med TIPS, da de dårligt tåler det operative stress. Man skal desuden overveje, om patienten senere skal levertransplanteres, idet TIPS ikke forstyrrer de ekstrahepatiske strukturer. Den endelige afklaring vedr. TIPS og kirugiske shunter afventer igangværende randomiserede studier.

TIPS og refraktær ascites

Behandlingsrefraktær ascites defineres som ascites, der ikke kan kontrolleres trods maksimal diuretisk behandling og Na+ -restriktion, enten pga. manglende effekt eller bivirkninger hertil. Det optræder hos ca. 10% af patienterne med levercirrose og ascites og er et invaliderende problem, der kræver gentagne ascitestapninger. Der er risiko for spontan bakteriel peritonitis (15-25%) som yderligere forringer prognosen.

I 14 retrospektive studier over TIPS-behandling ved refraktær ascites (i alt 358 patienter) var faldet i trykgradienten over leveren fra over 20 mmHg til ca. 10 mmHg. Der var komplet remission af ascites hos knap 70%, mens 10-15% ikke responderede. Ca. 10% døde inden for den første måned (20).

De to randomiserede studier over TIPS vs. gentaget paracentese viser divergerende resultater (21, 22). I det nyeste studie, 60 patienter, var der ikke bedre overlevelse efter TIPS ved etårs- eller toårsopfølgning. Ved multivariat analyse var TIPS en selvstændig prædiktor for bedre overlevelse hos patienter uden transplantationsbehov. Ascites var nemmere at kontrollere i den TIPS-behandlede gruppe (0,7 vs. ni paracenteser/patient, halvering af diuretikadosis). Der var ingen forskel mht. hepatisk encefalopati (22). Det kan kritiseres, at ikke alle patienterne i paracentesegruppen fik albumininfusion ved tapningerne. I et mindre studie (25 patienter) medførte TIPS total remission af ascites hos alle Child B-patienter, mens alle i paracentesegruppen fortsat havde ascites efter fire måneder. Ingen af Child C-patienterne havde remission af ascites efter hverken TIPS eller paracentesebehandling. Overlevelsen efter toårsopfølgning var lavere i TIPS-gruppen end i paracentesegruppen (29% vs. 56%), primært pga. en øget mortalitet blandt Child C-patienter. Der var ikke forskel i mortalitet blandt Child B-patienter (21).

Ved sekundære analyser er kreatininclearance > 36 ml/ min, alder < 60 år, kvinde, bilirubin < 51 μ mol/l, S-Na+ > 125 mmol/l relateret til klinisk godt udfald af TIPS-behandling (22, 23).

Vi anbefaler, at TIPS-behandling af refraktær ascites overvejes hos Child B-patienter, mens Child C-patienter behandles med gentagne paracenteser.

TIPS og hepatisk nefropati

Hepatisk nefropati udvikles med tiden hos 70% af patienterne med ascites. Mortaliteten er op til 90% inden for ti uger.

De første studier, hvori man undersøgte effekten af TIPS ved hepatisk nefropati, har primært fokuseret på type 1-patienter, som har den dårligste korttidsprognose. Knap 75% af patienterne bedrede inden for fire uger GFR og Na+ -udskillelse. I de følgende fire studier (i alt 30 patienter) overlevede 83% og 50% efter henholdsvis en måned og seks måneder (24). I et nyligt publiceret fase II-studie (type 1- og type 2-nefropati, 31 patienter) var der hurtig bedring i GFR og Na+ -udskillelse (25). Overlevelsen var 81% og 35% efter henholdsvis tre måneder og 18 måneder. Prognostisk gunstige faktorer for effekt af TIPS-behandling var bilirubin < 85 μ mol/l og type 2-nefropati.

TIPS-behandling af cirrosepatienter med hepatisk nefropati kan sandsynligvis gavne og øge overlevelsen, men indtil videre er behandlingen eksperimentel. Randomiserede studier er undervejs. Man bør dog allerede nu overveje TIPS-behandling af patienter med hepatisk nefropati som livsforlængende behandling (»bro«) i ventetiden til levertransplantation.

Komplikationer ved TIPS

De procedurerelaterede komplikationer (Fig. 2 ) er fejlpunktur med hæmatom, kardiale arrytmier, leverhæmatom og perforation af leveren med blødning samt ekstrahepatisk punktur af v. portae. TIPS kan i trænede hænder anlægges hos over 95% af patienterne. Den procedurerelaterede morbiditet og mortalitet er højst 5% uanset indikationen (26). Der er en øget risiko for bakteriæmi og sepsis. Højresidigt hjertesvigt forværres ofte efter TIPS. Hæmolytisk anæmi (mekanisk destruktion af erytrocytter) kan ses efter 2-4 uger og klinger af efter nogle måneder.

En senere komplikation er stenosering af stenten. Det kan ses tidligt pga. trombose udløst af kommunikation mellem stent og galdeveje. Heparin- og AK-behandling er forsøgt, men er ikke rutinemæssigt indiceret. Tromben forårsager ofte reblødning fra varicer og fjernes mekanisk ved flebografi. Stenose senere i forløbet ses hos 30-80% inden for det første år (27) og skyldes intimal hyperplasi. Der bør foretages regelmæssig UL-Doppler-flowundersøgelse og evt. gastroskopi, hvor gendannede varicer tyder på stenose. Flebografi gennem stenten med trykmåling i v. portae påviser stentstenose; stenten kan oprenses med ballonkateter eller der kan anlægges en ny stent. Hos ca. 90% af de patienter, der overlever i mere end fire år, kan TIPS-funktionen vedligeholdes. Udvikling af stenter med belægning kan muligvis afhjælpe det meste af problemet.

De mest frygtede komplikationer er kronisk hepatisk portosystemisk encefalopati samt progredierende leversvigt. Leverfunktionen falder med ca. 10% efter TIPS-anlæggelse. Encefalopati udvikles hos 15-55% af patienterne efter TIPS (28). Det er flere end rapporteret efter endoskopisk behandling (19%) (12), men svarer til antallet af patienter med kirurgiske shunter (35%) (29). Akut encefalopati kan optræde tidligt efter TIPS-anlæggelsen og senere i forbindelse med infektion, blødning, elektrolyt- og hydreringsforskydninger. Kronisk hepatisk encefalopati ses hos op til 10%. Det kan blive nødvendigt helt eller delvist at lukke (fore) stenten, og samtidig overveje levertransplantation (30). Behandling af encefalopati efter TIPS er ikke forskellig fra sædvanlig behandling heraf. For at reducere risikoen foretages der en vurdering af patientens hepatologiske og cerebrale status ved hjælp af kvantitative fysiologiske test før TIPS-anlæggelse. Patienter med kronisk eller intermitterende encefalopati kan kun få TIPS som en »bro« til planlagt levertransplantation.

Henning Grønbæk, Medicinsk Afdeling V, Århus Kommunehospital, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C.
E-mail: henning.gronbaek@dadlnet.dk

Antaget den 8. august 2002.

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, Medicinsk Afdeling V og Radiologisk Afdeling R.

1. Rössle M, Richter GM, Nöldge G. Performance of an intrahepatic portacaval shunt using a catheter technique - a case report. Hepatology 1988; 8: 1348A.
2. Astrup LB, Solvig J, Cwikiel W. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shuntbehandling af portal hypertension. Ugeskr Læger 1998; 160: 1627-32.
3. Wong F, Sniderman K, Liu P, Allidina Y, Sherman M, Blendis L. Transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt: effects on hemodynamics and sodium homeostasis in cirrhosis and refractory ascites. Ann Intern Med 1995; 122: 816-22.
4. Bendtsen F, Becker PE. Behandling af esophagusvaricer. Ugeskr Læger 2001; 11: 1552-6.
5. Rössle M, Haag K, Ochs A, Sellinger M, Noldge G, Perarnau JM et al. The transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt procedure for variceal bleeding. N Engl J Med 1994; 330: 165-71.
6. Sanyal AJ, Freedman AM, Luketic VA, Purdum PP, Shiffman ML, Tisnado J et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts for patients with active variceal hemorrhage unresponsive to sclerotherapy. Gastroenterology 1996; 111: 138-46.
7. Chau TN, Patch D, Chan YW, Nagral A, Dick R, Burroughs AK. "Salvage" transjugular intrahepatic portosystemic shunts: gastric fundal compared with esophageal variceal bleeding. Gastroenterology 1998; 114: 981-7.
8. Banares R, Casado M, Rodriguez-Laiz JM, Camunez F, Matilla A, Echenagusia A et al. Urgent transjugular intrahepatic portosystemic shunt for control of acute variceal bleeding. Am J Gastroenterol 1998; 93: 75-9.
9. Patch D, Nikolopoulou V, McCormick A, Dick R, Armonis A, Wannamethee G et al. Factors related to early mortality after transjugular intrahepatic portosystemic shunt for failed endoscopic therapy in acute variceal bleeding. J Hepatol 1998; 28: 454-60.
10. Azoulay D, Castaing D, Majno P, Saliba F, Ichaï P, Smail A et al. Salvage transjugular intrahepatic portosystemic shunt for uncontrolled variceal bleeding in patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol 2001; 35: 590-7.
11. Barange K, Péron J-M, Imani, Otal P, Payen J-L, Rosseau H et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the treatment of refractory bleeding from ruptured gastric varices. Hepatology 1999; 30: 1143.
12. Luca A, D'Amico G, La Galla R, Midiri M, Morabito A, Pagliaro L. TIPS for prevention of recurrent bleeding in patients with cirrhosis: meta-analysis of randomized clinical trials. Radiology 1999; 212: 411-21.
13. Papatheodoridis GV, Goulis J, Leandro G, Patch D, Burroughs A. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt compared with endoscopic treatment for prevention of variceal rebleeding: a metaanalysis. Hepatology 1999; 30: 612-22.
14. Burroughs A, Patch D. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Semin Liver Dis 1999; 19: 457-73.
15. Henderson JM, Nagle A, Curtas S, Geisinger M, Barnes D. Surgical shunts and TIPS for variceal decompression in the 1990s. Surgery 2000; 128: 540-57.
16. Helton WS, Maves R, Wicks K, Johansen K. Transjugular intrahepatic portasystemic shunt vs surgical shunt in good-risk cirrhotic patients: a case-control comparison. Arch Surg 2001; 136: 17-20.
17. Rosemurgy AS, Gooding RP, Zwiebel BR, Black TJ, Brady JLJ. A prospective trial of transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt versus small diameter prostethic H-graft portacaval shunts in the treatment of bleeding varices. Ann Surg 1996; 224: 378-86.
18. Rosemurgy AS, Bloomston M, Zervos EE, Goode SE, Pencev D, Zweibel B et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus H-graft portacaval shunt in the management of bleeding varices: a cost-benefit analysis. Surgery 1997; 122: 794-800.
19. Rössle M. Is there still a need for surgical intervention in portal hypertension? The internist's point of view. I: Hulek P, Krajina A, eds. Current practice of TIPS. Hradec Králové: Olga Stambergová, 2001: 202-4.
20. Arroyo V, Cárdenas A. TIPS in the treatment of refractory ascites. I: Arroyo V, Bosch J, Bruguera M, Rodes J, Tapias JMS, eds. Treatment of liver diseases. Barcelona: Masson, 1999: 43-51.
21. Lebrec D, Giuily N, Hadengue A, Vilgrain V, Moreau R, Poynard T et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts: comparison with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites: a randomized trial. J Hepatol 1996; 25: 135-44.
22. Rössle M, Ochs A, Gülberg V, Siegerstetter V, Holl J, Deibert P et al. A comparison of paracentesis and transjugular intrahepatic portosystemic shunting in patients with ascites. N Engl J Med 2000; 342: 1701-7.
23. Deschenes M, Dufresne MP, Bui B, Fenyves D, Spahr L, Roy L et al. Predictors of clinical response to transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) in cirrhotic patients with refractory ascites. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1361-5.
24. Brensing KA, Perz J, Sauerbruch T. TIPS in hepatorenal syndrome. I: Arroyo V, Bosch J, Bruguera M, Ródes J, Tapias JMS, eds. Treatment of liver diseases. Barcelona: Masson, 1999: 53-9.
25. Brensing KA, Textor J, Perz J, Schiedermaier P, Raab P, Strunk H et al. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in n