Transport-in vitro-fertilisation/ intracytoplasmatisk sperminjektion i Danmark

Introduktion: Flere steder i verden er in vitro-fertilisationsbehandling (IVF) organiseret således, at ovariestimulation og ægudtagning varetages decentralt i patientens eget miljø. Kun selve fertilisationen og ægoplægningen sker på en højtspecialiseret IVF-klinik, hvorefter kontrol af patienten atter varetages decentralt. Alle undersøgelser viser, at transport af oocytter ikke forringer evnen til fertilisation og/eller implantation, og samtidig er behandlingen ved større geografiske afstande forbundet med færre tidsmæssige og økonomiske omkostninger for patienten. I denne artikel beskrives resultaterne af transport-IVF/-ICSI ( intracytoplasmic sperm injection ) varetaget i et samarbejde mellem Horsens Fertilitetsklinik (speciallægepraksis) og den offentlige Fertilitetsklinik, Brædstrup Sygehus.

Materiale og metoder: Patientmaterialet inkluderer alle kvinder, der henvendte sig i speciallægeklinikken og modtog behandling fra november 1997, da programmet startede, til juli 2001. Der er ikke fortaget nogen selektion af patienterne, som alle opfylder kravene i dansk lovgivning på området.

Resultater: I alt 314 IVF-stimulationscykler med eller uden ICSI samt stimulationscykler med kryopræserverede oocytter (FER-cykler) på i alt 176 kvinder i alderen 19 til 45 år. I 18,8% af tilfældene blev der foretaget ICSI og 13,0% var FER-cykler. Der blev afsluttet 83 kliniske graviditeter med levende foster/fostre i ottende graviditetsuge. Atten graviditeter var flerfoldgraviditeter, svarende til 21,7% af alle kliniske graviditeter, og der blev konstateret en trillingegraviditet svarende til 5,6% af flerfoldgraviditeterne og 1,2% af de kliniske graviditeter.

Diskussion: Selv om patientmaterialet i denne opgørelse på væsentlige punkter adskiller sig fra udenlandske undersøgelser, tåler resultaterne af det danske transport-IVF-program sammenligning med såvel udenlandske transport-IVF/ICSI-programmer som centralt udførte danske IVF/ICSI-programmer foretaget i såvel offentligt som privat regi. Det konkluderes, at transport af oocytter ikke har nogen negativ indflydelse på IVF-resultaterne, hvilket gør decentralisering af behandlingen mulig.

Ideen om transport af oocytter er ikke ny. Specielt i Holland, men også i England, Australien og Amerika, har man igennem 1990'erne været aktiv med henblik på at øge udbuddet og nedbringe omkostningerne - samfundsøkonomisk og for den enkelte patient - ved at tilbyde lokal behandling, idet »laboratoriedelen« på en fertilitetsklinik ofte har en større kapacitet end »behandlingsdelen«.

I Holland sker oocytaspiration (ægudtagning) i såkaldte transportcentre, medens stimulationsbehandling kan foregå på satellitstationer (1). Efter aspiration sker fertilisation og embryotransferering (ægoplægningen) centralt. I Nordamerika har man ligeledes udviklet satellitstationer, som varetager follikelstimulationen og sender patienterne centralt til oocytaspiration. I Australien rejser et IVF-team rundt og tilbyder fuld behandling i bestemte geografiske områder (2).

Denne artikel er en opgørelse over et dansk projekt, hvor håndtering af den komplette kliniske fase af IVF-behandling inkluderer patientselektion, follikelstimulation, oocytaspiration og opfølgning efter embryotransferering, og som foregår i speciallægepraksis. Laboratoriefasen inkluderer fertilisation og embryotransferering og foregår i en offentlig fertilitetsklinik.

Materiale og metoder

Patienter

Horsens Fertilitetsklinik (speciallægepraksis) startede i november 1997 et samarbejde med Fertilitetsklinikken i Brædstrup, Vejle Amt, hvilket har åbnet mulighed for, i privat regi, men uden at gå på kompromis med det højtspecialiserede IVF-laboratoriums standard og ekspertise, at tilbyde behandling for infertilitet ved anvendelse af ægtransplantation (IVF) med eller uden mikroinsemination (ICSI) efter de i øvrigt gældende regler på området.

Patienterne i dette materiale ønskede behandling i privat regi enten på grund af ventetiden i det offentlige, eller fordi de ikke opfyldte kriterierne for behandling i offentligt regi. Det sidste kunne enten skyldes, at parret havde været igennem offentlig behandling med eller uden succes, eller at de var faldet for aldersgrænsen (>40 år).

Speciallægen foretog den initiale selektion samt planlagde stimulationstypen for den enkelte patient.

Follikelstimulation

Behandling med gonadotrophin-releasing hormone agonists (GnRH-a) i kombination med rekombinant humant follikelstimulerende hormon (FSH) er den hyppigst anvendte metode til kontrolleret ovariestimulation (3). Ved behandlingsstart møder kvinden på 21. dag efter menstruationens start. Der foretages en transvaginal UL-scanning af ovarier og slimhinden i uterus, hvorefter nedregulering med GnRH-a, som nasalspray buserelin (Suprecur) 150 mg fire gange dagligt, begynder. Ovarierne bliver inaktive, og kvinden kan få symptomer som ved overgangsalderen med hedestigninger og irritabilitet. Det andet fremmøde ligger 14-21 dage efter behandlingsstart, hvor kvinden i mellemtiden har haft menstruation. Der foretages en UL-scanning for at bekræfte effekten af nedreguleringen, og herefter kan den kontrollerede stimulation af ovarierne starte med en daglig subkutan injektion af gonadotropin i maveskindet. Under stimulationen fortsættes med GnRH-agonist-nasalspray i uforandret dosis blandt andet for at modvirke ovulation som følge af et for højt niveau af luteiniserende hormon (LH) (LH-peak). Stimulationen resulterer i en synkron udvikling af en større kohorte af follikler og dermed mulighed for at tage flere oocytter ud ved aspirationen. Den samlede dosis FSH (Gonal-F) per patient var mediant 27,4 ampuller a 75 IE.

Effekten af hormonstimulationen kontrolleres med en UL-scanning på niendedagen (efter otte injektioner) ved at måle størrelsen af folliklerne. Oftest kan resten af hyperstimulationsbehandlingen planlægges ved dette besøg. For kraftig eller for svag follikeludvikling kan nødvendiggøre afbrydelse af behandlingen i den aktuelle måned.

Når den største/ledende follikel måler 18-20 mm, gives den ægmodnende indsprøjtning med HCG (Profasi) og oocytaspirationen foregår ca. 35 timer senere.

Oocytaspiration

Kvinden får forud for ægudtagningen en let sedation med pethidin og diazepam (Stesolid) og overvå ges kardialt og respiratorisk. Ægudtagningen foregår transvaginalt ved UL-vejledt punktur af ovariefolliklerne, som alle aspireres ved et stik i hver side. Oocytterne samles i rør med follikelvæsken og lægges i en 37°C varm boks.

Transport

Kvindens partner transporterer nu oocytterne i et termisk kontrolleret miljø via lighterstikket i bilen, som boksen tilkobles. Transporttiden fra aspiration til oocytterne er fremme på laboratoriet, er ca. halvanden time, afhængigt af trafikken.

Sædprøven

Vel fremme med oocytterne på Fertilitetsklinikken i Brædstrup afgiver partneren en sædprøve.

In vitro-fertilisationsprocedure

Det afleverede ejakulat oprenses på et højmolekylært stof Puresperm (Nidacon International AB, Göteborg, Sverige). Oocytterne overføres til sædvanligt anvendte dyrkningsmedier (Medicult, Danmark) og anbringes i små plastikbrønde ved 37ºC i en atmosfære indeholdende 5% CO2 . Til hver oocyt sættes sædvanligvis 100.000 oprensede, overvejende bevægelige, spermatozoer. Man kan tilsætte 500.000 spermatozoer til hver oocyt, hvis der tidligere har været dårlig fertilisation. Dagen efter vurderes, hvilke oocytter der er fertiliseret, og den næstfølgende dag kan man se, om og i givet fald hvorledes æggene har delt sig.

Intracytoplasmic sperm injection (ICSI)

Ved mikroinsemination oprenses oocytterne initialt for omgivende kumulusceller, hvorefter der under mikroskop injiceres en spermatozo i hver oocyt. Oocytten fastholdes under proceduren ved hjælp af en holdepipette, hvorigennem der udøves et svagt vakuum. Med en tynd glaskanyle injiceres en spermatozo i den 180 gange så store oocyts cytoplasma. Vurdering af fertilisation og deling sker som ved »almindelig« IVF.

Embryotransferering (ET)

Otteogfyrre timer efter ægudtagningen møder parret på Fertilitetsklinikken, Brædstrup Sygehus, til oplægning af befrugtede æg. Inden transfereringen selekteres embryonerne på basis af celledeling og morfologi. Der transfereres maksimalt to embryoner via et transcervikalt kateter til uterus. ET understøttes med progesteronvagitorier (Cyclo-gest) 400 mg gange to dagligt, til der foretages graviditetstest.

Efterkontrol

Parret modtager sidste del af behandlingen i speciallægepraksis, hvor der 15-16 dage efter ægoplægningen måles en urin-hCG som eneste kontrol for indtrådt graviditet. Er graviditetstesten positiv, aftales en UL-scanning tre uger senere svarende til syvende gestationsuge. Hvis der ved denne undersøgelse kan konstateres et levende foster intrauterint, er kvinden klinisk gravid.

Resultater

Siden projektet startede i november 1997 og frem til juli 2001 er der påbegyndt i alt 314 stimulationsbehandlinger. Fordelingen af indikationerne for IVF/ICSI-behandling fremgår af Tabel 1 . Heraf er 68,2% IVF-stimulationer uden ICSI, 18,8% er med ICSI, og 13,0% er stimulationscykler med transferering af kryopræserverede embryoner (FER). Det er således kun 273 stimulationscykler, der er startet med oocytaspiration som mål. De specifikke oocyt- og transfereringsdata fremgår af Tabel 2 .

Der blev foretaget 259 oocytaspirationer med udtagning af i alt 1.969 oocytter, hvilket i gennemsnit er 7,6 oocytter per aspiration. Heraf blev 1.229 oocytter fertiliseret på Fertilitetsklinikken i Brædstrup med en fertilisationsrate på 62%.

Behandlingen blev afbrudt i 53 af de 314 startede cykler (16,9%), i 14 tilfælde skete det tidligere end oocytaspirationen, enten som følge af manglende follikeludvikling, risiko for ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS) eller akut sygdom opstået hos parret efter behandlingsstart. De resterende 39 aflysninger skyldtes enten, at der ikke var oocytter i aspiratet, manglende fertilisation eller at embryonerne var uegnede til transferering. For den enkelte patient betød dette en ny stimulationscyklus, hvor der blev taget højde for resultaterne af den forrige stimulation.

Embryotransferering var mulig hos 261 af alle startede cykler (83,1%) med transferering af 459 embryoner. Der dannedes i alt 109 gestationssække konstateret ved UL-scanning, hvilket gav en implantationsrate på 23,7%. I alt opnåedes 83 kliniske graviditeter (intrauterin gestationssæk indeholdende foster/fostre med hjerteaktion i syvende gestationsuge). Atten var flerfoldgraviditeter fordelt med 17 tvillingegraviditeter og en trillingegraviditet. Den kliniske graviditetsrate var 26,4%, hvoraf godt en femtedel var flerfoldgraviditeter. Der blev ikke konstateret nogen ekstrauterine graviditeter.

Resultaterne af transport-IVF-programmet er sammenholdt med de samlede danske IVF-resultater fra 1999 (4), der ligger midt i den undersøgte 31/2-års-periode (Tabel 3 ). Som det fremgår af tabellen, ligger resultaterne opnået i transport-IVF-programmet på højde med tilsvarende resultater opnået ved konventionel IVF og ICSI i såvel privat som offentligt regi. At resultaterne synes bedre, specielt med ICSI, i forhold til de konventionelle programmer, kan meget vel forklares ved statistiske tilfældigheder grundet det relativt lille antal behandlinger i transport-IVF-programmet, og der er ikke signifikant forskel på resultaterne (χ2 -test). Resultaterne er også søgt sammenlignet med resultater opnået i udenlandske transport-IVF-programmer (Tabel 4 , (1, 2, 5)), og også her ligger de danske resultater på højde med de udenlandske.

Diskussion

Resultaterne af et dansk transport-IVF-program, som har løbet i tre og et halvt år, er her fremlagt som et retrospektivt studium, hvor patientgruppen er uselekteret, og fordelingen af infertilitetsårsag, patienternes alder ved behandlingsstart og eventuel tidligere IVF-behandling adskiller sig i forhold til IVF-behandlingsgrupper i offentligt regi. Resultaterne kan, hvad angår patienternes sammensætning, bedre sammenlignes med andre private IVF-klinikker, men her foregår hele IVF-behandlingen centralt, hvorfor der skeles til resultater fra andre lande, hvor der er foretaget kontrollerede undersøgelser af transport-IVF i forhold til centraliseret, konventionel behandling. I disse arbejder varierede temperaturen under transporten af oocytterne fra 35ºC (6) til 37ºC, dog således at man i de enkelte arbejder transporterede oocytterne i et termisk kontrolleret miljø uden udsving i temperaturen. Endvidere var transporttiden meget varierende, men det er vist, at oocytter kan transporteres i op til 16 timer uden negativ indflydelse på evnen til fertilisation og/eller implantation (7).

Som det fremgår af dette arbejde, ligger danske transport-IVF-resultater fuldt på højde med såvel resultater opnået ved andre transport-IVF-programmer - organiseret på lidt forskellig vis - som resultater opnået ved konventionel IVF-behandling. Det kan således konkluderes, at transport af oocytter ikke har nogen negativ indflydelse på IVF-resultaterne, hvilket gør decentralisering af behandlingen mulig.

Transport-IVF muliggør endvidere i nogle tilfælde en mere optimal udnyttelse af eksisterende IVF-laboratoriers kapacitet. I udenlandske studier har man fundet enorme økonomiske besparelser ved transport-IVF (2, 5) sammenlignet med konventionel IVF. I Danmark kan transport-IVF dels i kraft af en mere effektiv udnyttelse af eksisterende IVF-laboratorier, dels i kraft af mindre transporttid for parret, utvivlsomt også have både menneskelige og økonomiske fordele. De største fordele kan dog formentlig opnås i lande med store geografiske afstande. Det er vigtigt at understrege, at de nævnte fordele opnås, uden at parrenes chance for at opnå graviditet reduceres, hvilket er dokumenteret i dette og andre studier (1, 2, 5, 8).

Konklusion

Denne undersøgelse viser, i lighed med tidligere publicerede udenlandske undersøgelser, at man ved transport-IVF, hvor oocytterne transporteres i et termisk kontrolleret miljø, kan opnå resultater, der ligger på højde med resultater opnået ved traditionel, centraliseret IVF-behandling.

Transport-IVF åbner mulighed for behandling af et større antal patienter på et begrænset antal højtspecialiserede IVF-klinikker, idet anvendelsen af IVF og ICSI bliver mere tilgængelig for læger, der ikke er tilknyttet højtspecialiserede IVF-laboratorier. De økonomiske omkostninger er i udenlandske opgørelser reduceret væsentligt, og IVF-procedurerne er mere acceptable for patienterne, når størstedelen af kontrollen kan foregå i nærmiljøet.

Marianne Louise Vang Østergård , Prip Buus Vej 10, DK-8700 Horsens. E-mail: moest@dadlnet.dk

Antaget 28. februar 2002

Horsens Sygehus, gynækologisk/obstetrisk afdeling,

Horsens Fertilitetsklinik, Horsens, og

Brædstrup Sygehus, Fertilitetsklinik.